药物筛选开了好头--抗SARS病毒药物研究任重道远
文章来源： 中国医药报 发布日期：2003-11-23

病毒性传染病是严重危害人类健康和生命的一大类疾病。三分之一的传染病与病毒有关，所以抗病毒药物的研究一直是热点之一。此次SARS 病毒的蔓延和对人类造成的威胁将抗SARS病毒药物研究的紧迫任务摆在了科学家的面前。国内外在这一方面的研究进展如何呢？军事医学科学院毒物药物研究所的张永祥教授对此问题进行了阐述。 　　药物筛选开了好头 　　张永祥说，由于病毒复制过程与机体细胞密切相关，研究与开发抗病毒药物的难度极大，现有的多数抗病毒药物对宿主细胞也具有一定的毒性，临床疗效有限。由FDA批准上市的抗病毒药物尚不足40个，只有几种被证明有临床价值。SARS发生以后，许多国家投入了大量经费从事抗SARS病毒药物的筛选和研究。这些工作主要集中在对抗流感、艾滋病、丙肝有效药物的筛选上。美国陆军传染病研究所利用SARS病毒细胞筛选模型筛选了数千个化合物，其中包括已经上市的30多个抗病毒药物，结果除了发现β-干扰素在体外大剂量应用对SARS病毒有效外，没有其它任何发现。他们还筛选了数十种半胱氨酸酶抑制剂，发现了许多活性化合物，但目前正处于临床前试验阶段，并没有上市。德国的科学家发现，甘草甜素在体外应用具有抗SARS病毒的活性。对分离SARS病毒吸附细胞过程中和吸附细胞后给予甘草甜素均有明显的作用，可降低SARS病毒抗原的表达量或者完全抑制病毒的复制。他们推测，其作用机理可能与诱导 NO生成有关。另外，香港和加拿大的专家均认为利巴韦林有一定的抗病毒作用，大概是从治疗SARS的经验中总结出来的。 　　我国的科技攻关组在SARS袭来之际，紧急启动了抗SARS病毒药物筛选的攻关项目。他们利用SARS 病毒感染的细胞模型筛选了数千个化合物和中药提取物，其中包括国内市场上已有的25个抗病毒药物和6个干扰素。迄今为止，只有重组人干扰素α-2b喷雾剂和干扰素ω喷鼻剂作为预防用药，经国家食品药品监督管理局快速审评途径获批准进入了临床试验阶段。现在此阶段已基本结束，其预防效果正在观察与总结中。普遍的筛选结果还表明，α-2b干扰素、α-2a干扰素、β干扰素、ω干扰素对细胞均有保护作用。利巴韦林和金刚乙胺对SARS病毒也有效。但是张永祥又指出，必须注意细胞水平与整体的差别。两者的临床相关性有多大？临床结果如何？现在还很难说。科研人员利用针对 SARS病毒的分子模型，包括3CL蛋白酶、S蛋白酶、RNA聚合酶等进行了抗SARS病毒药物的筛选，发现了许多有活性的化合物，其中有我国自行设计合成的新的化合物，还有从中药里分离提取的活性部位与成分多肽SiRNA。科研人员正在对这些物质进行深入研究。我国科研人员已经克隆表达了SARS 病毒的3CL蛋白酶，并且用计算机模型建成了该蛋白虚拟筛选化合物库，发现了可以抑制3CL蛋白酶活性的化合物，开始进行实验室药物的筛选工作。另外，我国还克隆了SARS病毒的RNA聚合酶，正在进行此方面的药物研究。这些针对SARS病毒体内各种酶的药物研究工作进展相对较快。 　　疫苗研制有了希望 　　当谈到SARS疫苗的研制进展时，张永祥说，疫苗是预防和控制传染病传播和消灭传染病最重要的措施。灭活疫苗研究方法比较简单，技术相对成熟，易于快速研制和产业化，因此应快速启动。国内优势研究机构与企业最好联合起来，同时开展工作。这些工作包括毒株鉴定、灭活疫苗制备、安全性评价、免疫原性实验、动物模型的制备、动物中和抗 体的产生、动物抗血清中和SARS病毒的活性以及灭活疫苗大动物安全性评价等。目前，我国对SARS病毒疫苗的研究已经取得了初步进展，这是一件令人振奋的事情。也许，不久的将来，我们就可以通过人工自动免疫的方法，特异性地预防接种SARS疫苗，就像接种麻疹疫苗以后人体产生抗体预防麻疹一样简单。 　　特异性免疫球蛋白的研发仍需努力 　　张永祥说，大陆和香港的医疗界人士在这次抗击非典中临床应用SARS 患者恢复期血浆治疗SARS病人获得了一定疗效，这是我们常说的人工被动免疫。SARS康复期患者血清中含有的抗SARS病毒特异性免疫球蛋白是恢复期血浆发挥疗效的主要物质基础。应用抗SARS病毒特异性免疫抗体是防治SARS的重要手段之一。人源性抗SAR S病毒特异性蛋白的研究制备工作包括：康复期SARS病人血浆的采集，提取，血浆病毒灭活小批量样品试制。当SA RS患者恢复期血浆来源困难，人源性抗SARS病毒特异性免疫球蛋白制备量不能满足临床需求的时候，可以用动物(马 )来制备抗血清。这项工作包括：按照SARS病毒灭活疫苗的制备方法制备抗原，免疫动物(马)，检测抗体产生情况，分离纯化血清IgG，制备Fab段以及进行保护性、安全性评价。到目前为止，人源性抗SARS病毒特异性蛋白小批量样品试制阶段已经完成，但是马源性抗SARS病毒血清的研究制备工作还在进行中。 　　张永祥表示，理想的抗病毒药物应有较强的选择性，即能够准确杀死病毒而保护未被感染的细胞，这一直就是技术上的难关。由于病毒本身的生物学特性，抗病毒药物的研制和开发难度非常大，抗病毒药物的开发仍是医药界一直关注的难点。许多年来，这方面的研发没有像抗生素研发那样的取得突破性进展。这次SARS的暴发和流行在世界范围内进 一步凸显了抗病毒药物的研制和开发的紧迫性和重要性。相信在不久的将来，此项工作会取得显著进展。