根据2017年至2020年美国国家卫生与营养检查调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的数据，20岁以上成年人心血管疾病（包括冠心病、心力衰竭、中风和高血压等）患病率高达48.6%，且这一比例随年龄增长而逐步上升^[1]。心肌梗死（myocardial infarction, MI）作为一种常见的心血管疾病，由于成人心脏缺乏再生能力，受损心肌组织往往被成纤维细胞形成的瘢痕组织所替代，进而可能导致心力衰竭。MI的病理过程大致分为炎症期和修复期，在这两个过程中，免疫细胞均扮演着关键角色^[2]。在炎症期，冠状动脉血栓形成或闭塞会导致心肌细胞坏死，并释放出一系列损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns, DAMPs）。这些DAMPs作为信号分子能够吸引大量免疫细胞（如中性粒细胞、修复性巨噬细胞、B细胞和T细胞等）聚集到受损区域，以清除坏死的心肌细胞，为后续的修复过程创造一个有利于组织再生的免疫微环境。进入修复期后，修复性巨噬细胞成为主导，被大量募集至损伤部位，并促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，这是心脏组织修复和重构的重要过程^[2-3]。在正常情况下，巨噬细胞对于维持心肌环境的稳定以及调节心脏损伤后的免疫反应至关重要。MI后，骨髓和脾脏中的单核细胞会被迅速募集到心脏缺血区域及其边界，这些单核细胞随后在局部微环境中分化为巨噬细胞，替代受损的常驻心脏巨噬细胞群。这些新分化的巨噬细胞在清除坏死组织碎片、促进组织修复、抑制炎症反应以及促进血管新生等方面发挥着不可或缺的作用^[4]。本综述将深入分析巨噬细胞在MI中的具体功能及其作用机制，以期为MI的治疗和预防提供新的思路。

1 巨噬细胞与炎症因子的相互作用

心肌巨噬细胞是一类具有高度可塑性的异质性细胞群体，它们能够根据心肌损伤（如缺血）后心脏微环境的变化，作出从促炎（M1型）到修复（M2型）的不同表型激活状态。MI发生后，巨噬细胞不仅负责清除坏死的心肌细胞，还通过分泌多种炎症因子来影响心肌纤维化的进程。这些炎症因子与巨噬细胞表面的特异性受体相结合，能够精确调控巨噬细胞的转分化、数量、极化状态以及激活程度，从而对MI后的纤维化产生影响^[5]。表 1详细列出了不同炎症因子与巨噬细胞相互作用的具体方式。

炎症因子，包括白细胞介素及生长因子等，通过与巨噬细胞表面的受体结合，影响MI的预后。白细胞介素-5（interleukin-5, IL-5）通过IL-4/STAT6信号通路促进嗜酸性粒细胞的积累和CD206⁺巨噬细胞的极化，进而有助于MI后心功能的恢复^[6]。IL-7则通过调节巨噬细胞的浸润和极化过程，加重心肌缺血-再灌注损伤^[7]。IL-13作用于巨噬细胞上的白细胞介素4受体（IL-4R），激活巨噬细胞，并诱导其高表达白细胞介素1受体2（interleukin-1 receptor 2, IL-1R2）。IL-1R2能够与介导炎症的IL-1R竞争结合IL-1，从而减轻炎症反应并促进心功能的恢复^[8]。此外，IL-38具有介导促炎性的M1型巨噬细胞向修复性的M2型巨噬细胞转化的作用，从而在心肌缺血-再灌注损伤治疗中发挥作用^[9]。细胞和组织对低氧环境的适应，会促进缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor 1, HIF-1）的转录，这是机体应对缺氧状态的一种重要生理反应。该系列基因参与血管生成、铁代谢、葡萄糖代谢和细胞增殖以及存活。缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α）和缺氧诱导因子2α（hypoxia inducible factor 2α, HIF-2α）通过抑制线粒体活性氧（mitochondrial reactive oxygen species, mROS）的生成，有效抑制巨噬细胞的坏死，从而保护MI后的心功能^[10]。乳脂球表皮生长因子8（milk fat globule-epidermal growth factor, MFG-E8）通过抑制钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）的活性，减少M1型巨噬细胞的极化，并促进M2型巨噬细胞的极化，这一过程有助于促进心脏的修复^[11]。转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-βs）通过Smad2和Smad3对巨噬细胞功能产生影响。其中，Smad3能够增强巨噬细胞的吞噬能力，并促进梗死心脏中抗炎巨噬细胞的转化^[12]。IL-37可减轻小鼠MI后促炎巨噬细胞浸润引起的组织损伤和胶原沉积^[3]。此外，趋化因子受体7（C-X-C chemokine receptor type 7, CXCR7）下调对MI后的心脏具有保护作用：CXCR7通过ERK1/2信号调控M1极化巨噬细胞功能来影响MI后的损伤^[13]。

部分炎症因子在与巨噬细胞相互作用后，反而会加剧巨噬细胞的炎症反应，进而可能导致MI后心脏破裂等不良预后。例如，IL-1α能使巨噬细胞和中性粒细胞在MI区域过度浸润。这种聚集现象在MI后会进一步加剧炎症反应，并加速纤维化进程，对心脏功能造成不利影响^[14]。类似地，C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1（CTRP1）通过与巨噬细胞上的Toll样受体4（toll-like receptor4, TLR4）结合，不仅加速巨噬细胞向M1型活化，还加剧了MI后的心脏重构，从而抑制了心脏功能的恢复^[15]。IL-34通过持续激活核因子κB（NF-κB）信号通路，上调趋化因子2（C-C motif ligand 2, CCL2）的表达，进而加速巨噬细胞的浸润和分化。这一过程加剧了缺血-再灌注损伤后的心脏结构改变，并可能引发心力衰竭^[16]。Hoeft等^[17]的研究发现了一类以Spp1、Fn1和Arg1表达为特征的纤维化巨噬细胞，称为Spp1巨噬细胞。这类细胞在慢性肾脏疾病和心力衰竭患者中数量增多，会加剧纤维化过程。此外，免疫反应基因1（immune responsive gene 1, IRG1）通常在机体受到炎症刺激后由巨噬细胞产生。研究人员发现，在小鼠MI模型中，敲除IRG1基因的小鼠，其心脏F4/80+巨噬细胞会产生更多的IL-6，从而加剧炎症反应，对心脏修复产生不利影响^[18-19]。

在MI的早期和晚期阶段，不同表面标志物的巨噬细胞发挥着不同的作用。当炎性巨噬细胞持续被招募、激活、浸润后，它们会加剧炎症反应，这一过程可能导致心室壁变薄，进而减弱心功能。然而，某些炎症因子，如IL-5、IL-38和MFG-E8，能够促进巨噬细胞向修复性巨噬细胞转化，这种转化有助于减轻MI后的炎症反应，进而改善心脏重构和心功能。因此，抑制促炎巨噬细胞极化的炎症因子分泌或促进修复性巨噬细胞极化的炎症因子分泌，将成为治疗MI后纤维化、促进心脏功能恢复的重要手段。

2 巨噬细胞与其他细胞的相互作用

在MI的病理进程中，心肌细胞会释放出DAMPs，能够招募大量的炎症细胞至心肌损伤部位，从而触发一系列复杂的炎症反应。在MI后，各类细胞的异质性和它们之间的相互作用对于心脏后续的修复过程起着重要的作用。

2.1 噬碱性粒细胞与巨噬细胞的关系

IL-4能够增加修复性巨噬细胞的数量，进而促进心功能的恢复。值得注意的是，噬碱性粒细胞在这一过程中也扮演着关键角色。噬碱性粒细胞的缺失会减少IL-4及IL-13的产生，从而可能影响到MI的预后。噬碱性粒细胞过度浸润会导致心肌梗死后疤痕变薄，在梗死心脏中，嗜碱性粒细胞的缺失会促进修复性Ly6C^lo巨噬细胞向炎性Ly6C^hi单核细胞转化的增加，从而抑制心梗后心功能^[20]。

2.2 中性粒细胞与巨噬细胞

中性粒细胞影响着MI的发生和发展。在MI的早期阶段，中性粒细胞被招募至受损的心脏部位，负责清除坏死细胞^{[2, 21]}。若小鼠体内的中性粒细胞数量减少或耗竭，将会导致心功能恶化，纤维化程度加剧，最终可能发展成心力衰竭。因此，中性粒细胞对于MI的预后至关重要。一方面，中性粒细胞可以吞噬清除坏死细胞；另一方面，抗炎性的中性粒细胞可以通过分泌因子来促进修复型巨噬细胞的极化，并诱导巨噬细胞表达吞噬相关受体，从而增强其吞噬功能^[22-23]。此外，研究发现，当体内缺乏EGF样重复盘状结构I样域蛋白3（EDIL3）时，中性粒细胞会更多地聚集在受损的心脏区域。这种聚集现象会促使中性粒细胞胞外陷阱（NET）介导的促炎性骨髓-上皮-生殖酪氨酸激酶/主要组织相容性复合体Ⅱ（Mertk-MHC-II^lo-int）巨噬细胞发生极化。这一系列变化在缺血-再灌注损伤中尤为重要，因为它们能够加速心肌碎片的清除过程，从而有助于改善心脏功能^[24]。

2.3 其他细胞与巨噬细胞

血小板和单核细胞分泌的趋化因子CXCL4（C-X-C chemokine receptor type 4, CXCL4）能够促进Spp1+巨噬细胞的分化。这类巨噬细胞通过表达Spp1、Fn1和Sema3等分子，协调并激活成纤维细胞，从而加重纤维化^[17]。在心肌细胞特异性G蛋白偶联受体激酶5(GRK5)过表达的转基因小鼠中，MI后期心肌细胞中GRK5的上调会导致M1促炎性巨噬细胞数量显著增加，这一变化加剧了左心室的重构过程^[25]。来自人胚胎干细胞的心内膜细胞能够通过抑制MI诱导的炎性细胞浸润和细胞因子释放，进而促进修复性巨噬细胞的极化，从而改善心功能^[26]。在MI小鼠模型中，通过心肌内注射间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）可以显著减少促炎性巨噬细胞的浸润，并且诱导M1巨噬细胞向具有抗炎和促进修复功能的M2巨噬细胞转化，从而改善MI的预后^[27-28]。

内皮细胞通过分泌S1pr1来调控F4/80+Ly6C^high修复性巨噬细胞的增殖，从而改善MI后心脏重构^[29]。心肌缺血损伤后，心脏微血管内皮细胞会释放大量的巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor, MCSF）来吸引单核细胞向心脏迁移。在MCSF的诱导下，单核细胞分化为巨噬细胞，并转化为促炎性的M1表型，释放大量的炎症因子和CCL2。CCL2又能进一步刺激CCR2+巨噬细胞向修复性的M2表型转化，释放TGF-β促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并释放大量的细胞外基质，从而导致心脏纤维化的发生^[30]。此外，巨噬细胞在MI过程中能够直接转化为成纤维细胞，参与胶原沉积的过程^[31-34]。

2.4 细胞外囊泡与巨噬细胞的关系

细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）作为膜结合的囊泡，在生理和病理过程中发挥着重要作用。它们不仅是内分泌信号分子的载体，还能介导心血管系统不同细胞群之间的通信，从而调控正常组织功能或在心血管疾病中传递损伤信号^[35]。在MI的小鼠模型中，巨噬细胞M1极化的增加和NF-κB通路的激活可通过骨髓间充质干细胞外泌体（bone mesenchymal stem cells-derived exosomes, BMSCs-Exo）的治疗得到逆转。BMSCs-Exo通过传递细胞因子，诱导含SH2蛋白（cytokine-inducible SH2 domain-containing protein, CISH）的表达，进而抑制NF-κB的活化，并诱导巨噬细胞向M2极化转变，从而减轻MI ^[36]。此外，EVs介导的靶向递送生长分化因子15（growth differentiation factor-15, GDF-15）可以通过下调脂肪酸结合蛋白4（fatty acid-binding protein 4, FABP4）的表达，促进Smad2/3的磷酸化，进而对心肌损伤后的巨噬细胞进行重编程，最终促进心肌的修复^[37]。

在缺氧诱导的条件下，心肌细胞外泌体会高表达HIF-1α蛋白和TGF-β。这些因子能够促进M2巨噬细胞的极化，从而减少心肌细胞的凋亡，最终改善MI的预后^[7]。值得注意的是，与普通外泌体相比，经过脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）处理的外泌体在体外促进M2巨噬细胞极化，从而有效减轻梗死后炎症和心肌细胞凋亡^[38]。

3 特定类型巨噬细胞的作用

巨噬细胞既可以来自心脏组织内的常驻群体，也可以从循环单核细胞募集到心脏缺血组织。这些巨噬细胞具有感知周围环境变化、吞噬死亡心肌细胞成分、代谢重编程，并最终促进心脏组织愈合的功能^[39]。细胞功能特性取决其表面分子标志物或其分泌的蛋白质，因此，特异性巨噬细胞在MI后的修复过程中起着重要的作用。Wang等^[40]通过单细胞测序技术发现，在MI晚期，TREM2^hi巨噬细胞占据主导地位，并表达高水平的抗炎基因。TREM2是一种属于免疫球蛋白超家族的跨膜受体，主要在脑内的小胶质细胞中表达，在调节中枢神经系统的炎症反应和清除细胞碎片方面发挥着核心作用。TREM2巨噬细胞对纤维化过程具有重要影响：在系统性硬化症中，敲除TREM2巨噬细胞会加重皮肤纤维化和硬化，而移植TREM2^hi巨噬细胞则能改善和减轻皮肤的纤维化状况^[41]。髓系细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）还能通过调节巨噬细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的线粒体载体SLC25A53的表达，来控制NAD的转运。巨噬细胞特异性缺失TREM2会导致MI后胞葬作用减弱，从而会影响MI后心脏功能的修复^[42]。

4 巨噬细胞发挥作用的下游机制

巨噬细胞一般通过配体与其表面受体的结合来激活下游信号通路，促进其分泌蛋白的生物活性。在巨噬细胞中，小亚基钙蛋白酶1（recombinant calpain, small subunit 1, Capns1）的缺失能够通过维持线粒体稳态并抑制炎症小体NLRP3信号通路的激活来减轻MI损伤。Capns1作为Calpain-1和Calpain-2的共同调控亚基，对于催化亚基的稳定性和活性具有至关重要的作用。研究表明，钙蛋白酶可能在线粒体与炎症小体NLRP3之间起介质作用^[39]。Caspase募集结构域家族成员9（caspase recruitment domain protein 9，CARD9）在先天免疫中作为介导促炎信号级联转导的受体。巨噬细胞CARD9能够促进脂蛋白相关磷脂酶A2（lipocalin 2, LCN2）的表达，进而影响基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9, MMP9）的水平，这一过程最终可能导致MI后心功能的恶化和不良的心脏重构^[43]。髓系相关免疫球蛋白样受体Ⅱ（myeloid-associated immunoglobulin-like receptor Ⅱ, MAIR-Ⅱ）可能通过Toll样受体9（toll-like receptor 9, TLR9）介导的MI巨噬细胞活化来增强炎症，从而导致不良的心脏重构和预后^[44]。EDIL3的缺陷能够增强中性粒细胞的募集，并通过介导的促炎性MERTK-MHC-II^lo-int巨噬细胞的极化，有效促进MI碎片的清除，从而改善心功能^[24]。巨噬细胞特异性缺失Axis抑制蛋白2（axis inhibition protein 2, AXIN2）则通过调节淋巴系统，减轻MI后细胞衰老，并上调淋巴管内皮受体-1（lymphatic vessel endothelial receptor-1, LYVE1）的水平，这些变化可以共同促进了MI后的心功能恢复^[45]。核磷蛋白1（NPM1）是一种高度保守的蛋白质，它参与多种生物过程，包括核糖体合成和DNA损伤修复。巨噬细胞特异性缺失NPM1能够促使心脏巨噬细胞向修复表型极化，从而改善MI后的心功能并促进组织修复^[46]。

5 RNA调控巨噬细胞

长链非编码RNA（lncRNA）Malat1在心脏组织中高表达。在MI后，它通过促进巨噬细胞分泌IL-1β、IL-6以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）来调控心脏的重构过程。在巨噬细胞中，Malat1可以直接与EZH2直接结合，形成Malat1/EZH2复合物，这一复合物进一步促进H3K27me3的表达，从而增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的数量，最终导致炎症反应加剧^[47]。MicroRNA（miRNA）作为一种单链短非编码RNA，通过降解或抑制靶信使RNA（mRNA）来调节多种生物过程。miR-146家族是第一个被报道参与哺乳动物免疫调节的microRNA家族成员。miR-146b-5p能够干扰巨噬细胞旁分泌信号。在MI模型中，局部递送miR-146b-5p拮抗剂能够显著减少纤维化和细胞死亡，同时上调梗死心肌区域中的毛细血管数量和修复性巨噬细胞，从而有效恢复心脏的重塑和功能^[48]。

综上所述，巨噬细胞在MI后通过分泌炎症因子、与其他细胞发生相互作用等多种方式，对心功能产生影响。

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