史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens Johnson Syndrome，SJS）是一种由药物过敏反应引起的累及皮肤和黏膜的急性水疱性免疫病，以表皮剥脱和黏膜坏死松解为特征，发病率为1/100万~7/100万^[1]。本文介绍一例由兰州大学第二医院急诊内科于2023年10月19日收治的因信迪利单抗诱发的SJS患者，患者曾于入院前4日因胃恶性肿瘤行信迪利单抗200 mg治疗，入院时全身皮肤破溃糜烂，伴随SJS典型症状。入院完善相关检验检查，予以激素、免疫球蛋白、皮肤清创等治疗，患者全身情况好转出院。信迪利单抗诱发SJS的病例及其罕见，本案例经过兰州大学第二医院伦理委员会批准（2024A-1300）, 拟为使用信迪利单抗后诱发SJS提供治疗范例。

1 资料与方法

患者男，51岁，2023年3月10日于凉州区人民医院确诊胃癌，病理检查示：低分化腺癌；T4AN2Mx IVa期。于甘肃省武威肿瘤医院行化学治疗，第1~4周期给予奥沙利铂静滴，第5~9周期加用信迪利单抗200 mg。于第9周期治疗后全身皮肤出现红斑、水疱，伴发热、T40℃，全身疼痛，吞咽困难，尿道刺激症状，偶有咳嗽，于2023年10月19日就诊于兰州大学第二医院急诊门诊科。

急诊门诊PE：T: 36.8℃，P: 84次/min，BP: 117/65 mmHg，R: 20次/min，贫血貌，双眼睑皮肤破溃、脓性结痂，唇部及唇周皮肤糜烂结痂、伴脓性渗出及张口困难，口腔黏膜可见散在血疱，面部、躯干及四肢皮肤可见散在及密集分布的红斑，后背部可见大面积表皮剥脱，阴囊及外阴可见硬币大小的糜烂面，均明显压痛（见图 1）。辅助检查：血常规提示白细胞10.8×10⁹/L，中性粒细胞比率0.78%，红细胞3.85×10¹²/L，C-反应蛋白19.78 mg/L；速检生化全项提示钠126.3 mol/L，氯96.3 mmol/L；凝血功能提示D-二聚体8.79 μg/mL，纤维蛋白原降解产物17.77 μg/mL，血沉64 mm/h。为系统诊治，以“SJS”收住兰州大学第二医院急诊内科病房。无其他慢性病史及药物接触史。

SJS累及全身多个系统，采用多学科联合诊疗方式。该患者收住后予以免疫球蛋白21 g/d，治疗5 d；甲泼尼龙80 mg/d，治疗10 d，后甲泼尼龙每日减量至40 mg+醋酸泼尼松30 mg，治疗5 d；患者出现大面积表皮松解，密切监测患者体温变化，及时对已坏死皮肤清创处理。予患者口唇黏膜起疱处250 mL生理盐水+15 mL利多卡因+10 mg地塞米松，配成混合液漱口或涂擦，上唇新鲜溃疡面涂抹红霉素软膏。予患者眼睑皮肤破溃处妥布霉素眼膏与贝复舒眼用凝胶涂双眼睑皮肤。予患者躯干与四肢皮损处炉甘石洗剂，保持创面干燥、清洁，给予碘纱贴敷治疗。肛门、外生殖器病变保持局部清洁，继发感染及时外用抗生素。同时辅以补钾、补钙、补充造血原料、抗凝、护胃、化痰、平喘、补液、补充白蛋白、纠正电解质紊乱等对症治疗。经系统治疗后，患者皮肤黏膜损害较前明显好转，辅助检查：血常规提示白细胞4.75×10⁹/L，中性粒细胞比率0.60%，红细胞3.33×10¹²L^-1，C-反应蛋白4.77 mg/L；速检生化全项提示钠133.5 mol/L，氯102.0 mmol/L；凝血功能提示D-二聚体0.85 μg/mL，纤维蛋白原降解产物1.28 μg/mL。第15日出院(见图 2)。

2 讨论

SJS常由某些抗生素、抗惊厥药、镇痛药、麻醉药和抗肿瘤药^[2-3]、支原体肺炎、单纯疱疹病毒或腺病毒感染、过敏与自身免疫性疾病^[4]、放疗、恶性肿瘤等原因所致。人类免疫缺陷病毒患者、接受放疗和抗惊厥药同时治疗的患者在暴露于特定药物时发生SJS的风险明显增加^[5]。

SJS的临床表现包括发热、≥2个部位黏膜受累和尼氏征阳性伴表皮脱离^[4]。大多数患者皮肤受累前有前驱症状，常表现为上呼吸道症状、吞咽困难以及累及皮肤和黏膜的疼痛或烧灼感等。随后皮肤和黏膜普遍受累，表现为面部和躯干上的红斑或非典型靶病变，进展为红斑融合区，继而出现表皮剥脱，向四肢蔓延，伴有疼痛感。超过90%的患者累及口腔、眼部或生殖器黏膜^[6]。皮肤感染、肺炎、肝炎和脓毒症是SJS的常见并发症，可导致死亡^[7]。SJS皮肤病变的标志性组织病理学特征是角质形成细胞凋亡伴表皮坏死和真皮-表皮分离^[8]，角质形成细胞的死亡是由CD8细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞通过与人类白细胞抗原和药物抗原的相互作用诱导^[9]。药物可与抗原提呈细胞的T细胞受体结合从而激活T细胞，CD8+细胞通过Fas-Fas配体途径或穿孔素/颗粒酶途径或颗粒溶血素诱导凋亡。抗肿瘤药物诱发的SJS主要涉及免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）。ICIs现在已成为各种恶性肿瘤治疗方案的重要组成部分。在恶性肿瘤发展的过程中, 抗肿瘤免疫处于被抑制的状态。ICIs的作用机制是通过解除T细胞抑制，激活免疫系统的抗肿瘤免疫反应^[10]。ICIs的不良反应与放疗和化疗不同，皮肤毒性是ICIs最常见的不良反应之一^[11]，并且随着ICIs的持续使用而增加。常见的皮肤表现有斑丘疹、瘙痒和白癜风样病变^[12]。信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，是近年来常用的一种ICIs, 可与T细胞表达的程序性死亡受体1（PD-1）受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应^[13]。

发生ICIs相关SJS的患者中，最常见的恶性肿瘤是肺癌（35.8%）和黑色素瘤（25.4%），其次是头颈癌（9%）和胃肠道癌（9%）^[14]。本案例报道一例因信迪利单抗治疗胃癌期间诱发的SJS病例。ICIs诱导的SJS的总病死率为30.8%^[14]。治疗该类患者，首先要详细全面的采集病史，找到致病药物并立即停止使用，大多数病例在使用药物第4日至4周出现临床表现。SJS患者的支持性治疗与重度烧伤患者相似，患者处于电解质紊乱状态，需为患者提供营养支持、补充电解质和调节体温。患者出现的大面积表皮松解，应选用常温无菌水或生理盐水对皮肤糜烂面进行清洁。对于表皮可分离部位，建议将已松解的表皮留在原位，保护真皮层并减少体液丢失。对于水疱明显的患者，应抽出疱液。对于已坏死的表皮，可局部清创处理^[15]。患者多器官功能不全，病情复杂，还需早期多学科参与，以帮助预防疾病的后遗症^[16]。脓毒症与肺炎是SJS最常见的并发症，应早期识别并预防性应用抗生素^[17]。

SJS最佳治疗策略仍存在争议，2016年英国SJS管理指南指出，停用致病药物和多学科支持治疗优先于全身治疗^[18]，但在2016年日本SJS指南中，全身治疗优先于单纯支持治疗^[19]。2021年中国SJS诊疗专家共识指出^[15]，基于SJS的免疫学机制，临床上常将糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、环孢素、TNF-α拮抗剂和血浆置换作为SJS的系统性治疗方案。最近的几项研究指出，环孢素治疗SJS优于其他方法^[20]，环孢素的使用减少了住院时间，降低了发病率与病死率。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  张玉蓉、马向丽：病例收集、论文撰写；张馨月、严玉芬、郑嘉慧：资料收集及整理；李培武：论文修改