2025, Vol. 34
脓毒症是由于宿主对感染反应失调而引起的危及生命的器官功能障碍综合征[1]，尽管近几年在抗感染以及器官功能支持治疗等方面有了新的进展，一项关于全球脓毒症发病率和病死率的研究表明，2017年全球脓毒症相关死亡数量占当年死亡总数的19.7%，脓毒症仍然是危重患者死亡的主要原因[2]。
脓毒症患者疾病发展过程可分为促炎和抗炎两个阶段，其中过度炎症和免疫抑制可依次或同时发生[3]。在脓毒症早期，固有免疫细胞作为第一道防线来识别病原体或病原体相关的分子模式(PAMPs)。补体系统也被同时激活，这可能导致损伤相关分子模式(DAMPs)的释放而进一步促进固有免疫细胞激活和细胞因子产生[4]。如果感染不能得到及时控制，随着疾病继续发展或者出现继发感染，机体对免疫平衡的调节出现紊乱，过度释放的促炎因子可能导致组织损伤[5]。另一方面，抗炎细胞因子的释放、免疫细胞的死亡以及免疫调节细胞的过度产生可能将患者置于免疫抑制的状态，其深层次原因可归结为淋巴细胞耗竭和固有免疫细胞功能的重编程[6]。临床研究表明，脓毒症中固有免疫功能障碍和适应性免疫抑制可以导致多器官损伤以及患者死亡，这提示脓毒症相关的免疫抑制与继发感染、多器官功能障碍综合征(MODS)以及一系列潜在并发症相关，从而导致脓毒症患者的不良预后[7]。
本文重点综述脓毒症免疫抑制期间免疫细胞数量、功能和分子表达的改变，以及这些改变与患者预后的关系，试图寻找更好的方法评估脓毒症患者预后情况。
2 免疫抑制相关细胞变化及其与患者预后的关系 2.1 中性粒细胞中性粒细胞是固有免疫中的重要组成部分，其在病原微生物入侵后最早发挥作用。脓毒症患者的中性粒细胞没有加速凋亡，而是呈现出延迟凋亡的特征[8]，且循环中性粒细胞中未成熟细胞比例显著增加，其支持固有免疫防御的能力减弱，未成熟中性粒细胞比例较高的患者预后更差[9]。动物实验及临床研究观察到感染性休克样本中循环中性粒细胞功能明显下降，主要包括清除细菌能力受损、活性氧(ROS)生成减少和趋化功能损伤，这可能与Toll样受体(TLR)信号通路异常有关[9-10]，特别是趋化功能损伤，在非存活患者的中性粒细胞中表现更为显著[9]。
研究显示补体C5a通过抑制基因RhoA的活化和聚合而抑制补体C5a受体（CD88）的表达，导致中性粒细胞吞噬功能缺陷[11]，中性粒细胞CD88表达减少与患者继发感染增加密切相关[12]。近期研究进一步发现，C5a还可通过抑制吞噬体成熟减弱中性粒细胞功能[13]。此外，既往研究表明一种在中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞表面表达的髓系细胞触发受体(TREM-1)在脓毒症中显著增加，导致血清和尿液中可溶性TREM-1 (sTREM-1)水平升高，这在评估疾病严重程度和预后方面具有潜力[14]，可望成为一项切实可用的临床指标。
除了中性粒细胞本身的功能缺陷，其受到细菌刺激后可以产生大量抗炎细胞因子IL-10而发挥免疫抑制的作用。脓毒症还可以诱导免疫抑制相关中性粒细胞亚群形成，此类亚群可能进一步诱导T细胞功能抑制，减弱其免疫监视和清除病原体的能力[15]。新近研究揭示了中性粒细胞胞外陷阱（NETs）可以通过与调节性T（Treg）细胞相互作用增强Treg细胞的增殖能力和稳定性，以进一步发挥其免疫抑制功能[16]，这可能是影响患者预后的重要原因之一。
2.2 单核细胞、巨噬细胞单核细胞也是固有免疫中的关键组成部分，其分化的巨噬细胞具有吞噬能力和抗菌活性并参与免疫调节。在脓毒症患者中，单核细胞受到内毒素等细菌产物持续刺激后释放促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-12)的能力减弱，而释放抗炎细胞因子(如IL-1RA、IL - 10)的能力增强，这种由促炎向抗炎功能上的转变可以促进脓毒症诱导的免疫抑制，其机制可能与单核细胞重编程有关[17]。已经有临床研究证明，监测脓毒症患者TNF-α、IL-10水平有助于判断免疫抑制状态并预测脓毒症患者的预后[18-19]。
单核细胞及巨噬细胞内毒素耐受的另一个特点是单核细胞人类白细胞抗原DR（mHLA-DR）的表达减少[20]，其抗原递呈能力受损，mHLA-DR表达水平是脓毒症患者预后的独立预测因子[18]。与健康对照组相比，脓毒症患者的mHLA-DR表达水平显著降低，并且与院内感染和死亡风险的增加有关[21]，对出院患者的随访评估结果也显示预后不良患者的mHLA-DR表达水平更低[22]。我们正在进行的一项关于脓毒症患者mHLA-DR表达水平定量分析的临床研究得出相近的结果，进一步说明mHLA-DR是一个可靠的临床指标，持续观察其动态变化可评估脓毒症患者的免疫状态并预测预后情况。
此外，脓毒症患者单核细胞表面标志物检测结果提示抑制性分子PD-1和抑制性配体PD-L1表达增加，这类抑制性分子可以影响细胞抗菌活性和焦亡情况并与脓毒症严重程度相关[23]。因此单核细胞PD-1及其配体的表达水平可能也是一项潜在的临床指标。
2.3 树突状细胞树突状细胞是机体中功能最强的专职抗原递呈细胞，参与T细胞依赖性免疫应答的启动和调节，其自身也具有分泌促炎和抗炎细胞因子的能力。树突状细胞可以通过病原相关分子模式（PAMPs）直接或者被促炎细胞因子间接诱导成熟，进而发挥更加高效的抗原递呈能力并诱导T细胞分化[24]。但在脓毒症中未成熟的树突状细胞大量激活，导致其处理和递呈新抗原的能力下降[25]，间接影响了T细胞的免疫应答能力。
研究表明脓毒症患者的树突状细胞出现明显凋亡倾向，而且与院内感染和死亡风险的增加相关[26]。凋亡的树突状细胞可进一步诱导未成熟的树突状细胞进入免疫耐受状态，产生更多的IL-10，而IL-10可以诱导无能T细胞和调节性T细胞增殖并限制树突状细胞成熟[27-28]。树突状细胞的免疫耐受促成了免疫抑制状态的微环境，其自分泌调节的方式则有助于免疫抑制状态的持续，增加不良预后的风险。
在脓毒症免疫抑制状态中，由于表观遗传作用，树突状细胞分泌IL-12的功能受损[29]。新近研究进一步发现，与健康供者相比，肺炎患者的传统Ⅱ型树突状细胞（cDC2）表达了高水平的Blimp1蛋白并表现出细胞因子分泌功能受损，这与肺炎患者的免疫功能障碍和不良预后有关[30]。促炎因子生产能力缺陷是树突状细胞免疫耐受的重要表现，也是监测患者免疫功能的重要切入点。
2.4 骨髓来源的抑制性细胞骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）是一组不成熟的髓系细胞且具有抑制固有免疫和适应性免疫功能的特点。在脓毒症中，受到炎症刺激，骨髓生成的大量未成熟髓细胞向成熟固有免疫效应细胞的分化被阻断，而主要向中性粒细胞MDSCs和单核细胞MDSCs两个亚群转化，随后由骨髓迁移至淋巴结[31]。MDSCs通过消耗T细胞发挥免疫效应所必需的氨基酸导致T细胞增殖功能障碍并诱导调节性T细胞扩张[32]，还可以通过上调其表面PD-L1的表达水平发挥免疫抑制作用[33]。
脓毒症免疫抑制状态患者的外周血MDSCs数量持续增加，并且其在肝脏和脾脏内也存在迁移和聚集[34-35]。各项研究显示，MDSCs数量的增加与院内感染以及不良预后有关[35-36]，其中一项关于脓毒症慢性免疫抑制的研究还表明MDSCs数量可在感染后持续增加4周以上，而且在脓毒症发病2周后增加的MDSCs对T淋巴细胞增殖具有显著的抑制效应[36]。持续监测脓毒症患者MDSCs数量水平有助于评估患者免疫功能和预后，为脓毒症精准治疗以及改善临床结局提供更多可能性。
2.5 自然杀伤细胞自然杀伤细胞(NK细胞)是机体固有免疫中重要的效应细胞，主要分为CD56-和CD56+两个细胞亚群，CD56-NK细胞占主要组成部分并表现出细胞毒性，CD56+NK细胞产生更多的细胞因子（IFN-γ）[37]。
在脓毒症患者血液中，两个亚群的NK细胞数量都明显减少，且减少趋势与患者的整体淋巴细胞水平变化一致[38]，有研究表明NK细胞/淋巴细胞比例高的患者预后更好[37]。作为促炎细胞因子IFN-γ的主要来源，NK细胞的减少伴随着血清中IFN-γ浓度下降[39]，研究还发现，尽管脓毒症患者TLR表达增强，但NK细胞对TLR激动剂表现出与单核细胞内毒素耐受相似的耐受性，其产生IFN-γ的能力明显受损[37, 40]。随着脓毒症病情加重，IFN-γ浓度和NK细胞毒性呈显著下降趋势[41]。此外，NK细胞在脓毒症期间以IL-15依赖的方式产生抗炎因子IL-10，进一步加剧免疫抑制[42]，这提示监测脓毒症患者IFN-γ与IL-10水平也有助于判断免疫功能和预后。
NK细胞在脓毒症期间的数量减少以及功能损伤与患者的不良预后和继发感染增加密切相关[43]，也有研究显示循环NK细胞数量的增加与脓毒症患者的早期死亡有关[44]。NK细胞在免疫系统中的作用复杂，在免疫功能监测过程中我们需要进一步细化脓毒症的阶段划分。
2.6 γδT细胞γδT细胞是固有免疫中主要的效应细胞，具有细胞毒性和调节适应性免疫的功能。γδT细胞可进一步分为主要存在于黏膜的γδ1T细胞和主要分布于外周血中的γδ2T细胞。
在脓毒症患者外周血中，循环γδT细胞的数量显著减少[45], 表达CTLA-4、TIM-3等抑制性受体的γδ1T细胞百分比显著升高，而具有分泌IFN-γ、TNF-α功能的γδ2T细胞百分比显著降低，这种比例失衡的现象与患者病情严重程度和不良预后密切相关[46]。将脓毒症患者的γδT细胞与CD4+T细胞共同孵育，CD4+T细胞增殖水平明显降低，这表明其对CD4+T细胞增殖诱导能力受损[46-47]。
活化的γδT细胞还具有独特的抗原递呈特征。研究发现虽然脓毒症患者γδT细胞的HLA-DR、CD27、CD80和CCR7表达水平明显高于健康人，但对于HMBPP（一种磷酸化抗原）的反应能力下降，并且已被激活的γδT细胞不能被新的抗原刺激重新激活，这可能增加患者继发感染的风险，导致患者预后不良[47]。
2.7 T细胞T细胞介导机体适应性免疫中细胞免疫的部分，其主要分为具有直接攻击病原体能力的细胞毒性T细胞（CD8+T）和负责分泌各种免疫调节分子的辅助T细胞（CD4+T）[48]。脓毒症患者的CD4+T和CD8+T细胞的数量均出现明显减少，同时，T细胞在抗原介导刺激下的增殖能力也出现明显损害，抑制性受体表达增加，这与脓毒症患者的病情严重程度、继发感染情况和高病死率都密切相关[49]。此外，即使脓毒症存活患者T细胞数量逐渐恢复，仍然存在病毒重新激活和继发感染增加的情况，表明T细胞在脓毒症后存在长期功能障碍[50]。
CD8+T细胞在脓毒症中表现出抗原依赖性和非依赖性功能受损，其增殖能力下降同时促炎细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）的产生减少[51]，并且从脓毒症中恢复的记忆性CD8+T细胞抑制性受体PD-1和CD244的表达增加，清除病原体的能力受损，表现出免疫麻痹特征[52-53]。同时，脓毒症患者的CD4+T细胞会更多地表达包括PD-1、CD244、BTLA和TRAIL等抑制性受体，这同样说明其免疫调节功能受损[54-56]。
CD4+T细胞主要被划分为Th1、Th2、Th17和Treg细胞亚群。既往研究表明，脓毒症中Th1、Th2、Th17细胞亚群产生的细胞因子均减少，并且脓毒症会导致Th1向Th2表型转换，Th2占比明显增高时往往预示免疫功能抑制和不良预后[57-58]。Th17细胞和Treg细胞可因表观遗传改变和基因表达谱重编程而相互转化[59]，Th17/Treg比值与脓毒症患者早期疾病严重程度呈正相关[58]，随着脓毒症病程进展，Treg异常增加可致Th17/Treg比值反转，提示免疫抑制进一步加剧以及患者预后不良[60]。
2.8 Treg细胞Treg细胞（CD4+CD25+FOXP3+T细胞）是CD4+T细胞重要的细胞亚群，在脓毒症免疫抑制中发挥至关重要的作用，所以对其单独叙述。Treg细胞可以通过分泌抗炎细胞因子（如IL-10、IL-35等）、上调负性共刺激受体（如TIM-3、PD-1、CTLA-4等）或者直接接触的方式抑制效应T细胞免疫功能，部分研究表明负性共刺激受体表达水平与脓毒症患者病情的严重程度和预后密切相关[61-63]。目前关于Treg细胞的研究也证明其PD-1表达水平与患者病情严重程度呈正相关，是判断患者预后情况的良好指标，详细结果会在进一步整理分析后发表。
在脓毒症患者外周血中T细胞数量明显减少，但研究还发现脓毒性休克患者Treg细胞相对比例明显升高，其对脓毒症诱导的细胞凋亡具有更强的耐受性[60]，对于最终死亡的脓毒性休克患者，Treg细胞比例升高往往是其特征性表现之一[64]。目前研究表明，Foxp3基因的表观遗传修饰可以使T细胞分化倾向于Treg细胞并增强其在脓毒症中的稳定性[65]，这也许为脓毒症的监测与治疗提供了关键靶点。
2.9 B细胞B细胞是参与适应性免疫中体液免疫应答的主要细胞，也具备抗原递呈功能。B细胞在骨髓中成熟而后迁移至外周淋巴器官，在受到抗原刺激后继续激活为记忆B细胞介导二次免疫应答或者浆细胞分泌各类免疫球蛋白[66]。
临床研究发现，脓毒症患者的外周血中B细胞数量较健康人显著减少并与继发感染和病死率增加有关[67]。近期关于COVID-19患者的研究也观察到B细胞减少，而且减少程度与病毒载量和继发细菌感染率呈正相关，这可能是由淋巴器官滤泡萎缩导致[68-69]。一项针对脓毒症患者预后的研究发现，B淋巴细胞计数低于0.4×109/L的患者28 d病死率明显上升。与存活者相比，非存活者成熟B细胞数量更少，且在B细胞成熟过程中发挥重要作用的T卵泡辅助细胞（Tfh细胞）数量较低，但初始B细胞数量以及成熟B细胞的凋亡和焦亡情况在存活者与非存活者之间差异无统计学意义[70]。这说明B细胞在脓毒症中不仅仅被大量消耗，其成熟过程也受到负面影响，是导致患者预后不良的重要因素之一。
血清中由浆细胞产生的IgG、IgM、IgA和IgE等免疫球蛋白浓度可以一定程度反映B细胞的功能状态。脓毒症患者血清IgG浓度普遍较低，但与患者预后无明显关系[71]，而关于IgM的分析研究显示死亡患者血清IgM浓度降低更为显著，IgM缺乏可能与不良预后有关[72]，因此预测脓毒症患者预后需要联合多抗体分析。
3 小结与展望随着近些年对脓毒症炎症反应机制研究的深入，对脓毒症患者的免疫细胞有了进一步了解。中性粒细胞成熟比例减少，清除细菌、产生活性氧和趋化功能下降；单核巨噬细胞和树突状细胞抗原递呈功能受损但抗炎因子释放功能增强，同时树突状细胞可以诱导自身免疫耐受而促进免疫抑制状态的持续；髓源抑制细胞数量持续增加，其可以损伤T细胞增殖功能并诱导调节性T细胞扩张；自然杀伤细胞数量显著减少并出现免疫耐受，其通过释放抗炎因子进一步加剧免疫抑制；T细胞数量减少且抗炎亚群占比升高，其增殖能力、细胞毒性和免疫调节功能都明显受损；B细胞数量也明显减少且成熟过程受阻，其分泌免疫球蛋白功能受损。可以发现在脓毒症中几乎所有类型免疫细胞的功能都出现不同程度损伤，它们也通过自分泌、旁分泌以及直接接触等途径促进免疫状态转化，这些免疫细胞的数量改变和功能障碍都与脓毒症患者病情严重程度以及预后密切相关。部分细胞因子如IFN-γ、TNF-α以及IL-10等，一些特征性表面标志物如TREM-1、mHLA-DR、PD-1等在众多研究中都显示出作为评估病情和判断预后的临床指标的潜力。
基于目前研究进展，要想精确监测脓毒症患者免疫状态并予以适当干预治疗依然任重而道远。一方面，可供检测的指标数据仍然缺乏敏感性、特异性，多指标联合分析是必经之路，对便于检测且更具临床意义的新型标志物探索越加受到重视；另一方面，脓毒症患者个体的高度异质性使疾病的阶段划分、统一检测标准的确立以及免疫调节治疗变得异常困难，不同疾病引发的脓毒症可能有不同的特征，动物实验和临床研究之间甚至不同临床研究之间都有大量差异性结果，因此，需要更加普适的分类方法和更加便捷精确的检测手段。目前已有研究通过分析临床症状、生物标志物、转录组信息等来实现对脓毒症患者的精准分类[73]，今后可以利用多组学方法进一步揭示脓毒症免疫抑制阶段的关键分子事件和相互作用，寻找更多特异性生物标志物以构建综合的病情评估方法和预后预测模型；也可以实时、动态地监测脓毒症患者多组学指标的变化，针对免疫细胞功能障碍挖掘更多潜在的治疗靶点以实现精准治疗。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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