急性中毒性脑病（acute toxic encephalopathy, ATE）是急性中毒的严重并发症之一，指在短时间内大量毒物进入体内所致中枢神经系统严重器质性和功能性损害为主要表现的临床综合征^[1]。其主要累及脑白质纤维及皮层下灰质核团，包括基底节核团、丘脑及脑干核团等，主要病理改变为细胞毒性水肿及脑组织弥漫性充血性肿胀，继而出现神经细胞变性坏死及脱髓鞘改变^[2]。ATE既可发生于急性中毒急性期，也可作为迟发性并发症出现，其神经系统功能障碍表现多样，可表现为头痛、头晕、认知功能下降、烦躁、谵妄、昏迷、抽搐甚至死亡等，是急性中毒患者死亡的重要原因之一。ATE的发病机制复杂，涉及氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍及血脑屏障破坏等多个环节，早期识别与评估困难，尚无有效的治疗方法，是急性中毒诊治领域中的一大难题。为此，本文对ATE的现状、发病机制、评估和防治等进行述评，旨在强调早期预警与个体化防治的重要性，以期改善急性中毒患者预后。

1 现状与挑战

急性中毒是急诊科常见急症，就诊患者约占同期急诊患者的2.7%~3.6%，近年呈逐渐上升趋势^[3]。引起ATE的毒物有很多^{[1, 4-9]}，包括农药如有机磷、敌草快、百草枯、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯、虫螨腈等；有机溶剂如甲苯和三氯乙烯等；气体如一氧化碳、硫化氢、氨气、混合气体等；重金属如铅、汞和锰等。流行病学显示，农药类中毒是导致ATE的主要因素，常见有敌草快、草铵膦等除草剂，毒鼠强、氟乙酰胺等灭鼠剂，虫螨腈、有机磷等杀虫剂^[10-12]，急性中毒可致多器官功能损伤，常损伤中枢神经系统，患者可出现认知功能下降、烦躁、谵妄、高热、抽搐甚至昏迷等，是导致死亡的主要原因。本团队前期研究表明，在急性联吡啶类除草剂中毒患者中，约33.3%患者会出现ATE表现，其病死率达50.8%，其中敌草快神经毒性强于百草枯，敌草快混合百草枯中毒患者预后最差^[5]。因此，ATE患者病死率高，使急诊医师面临诸多棘手的问题和困难。

由于目前尚未建立基于不同毒物种类的ATE分型诊疗共识，导致临床诊治存在明显的碎片化现象，急诊医师对ATE的诊治实践更多依赖于自身经验。2025年法国重症医学会发布的ICU严重急性脑病管理专家共识将ATE纳入重症脑病的统一管理体系，强调标准化评估和多模态神经监测的重要性^[13]。ATE的救治面临以下挑战：(1)早期识别困难：轻症者仅表现为头痛、头晕、恶心等非特异性症状，重症者迅速发生抽搐、昏迷。(2)毒物检测能力不足：基层医院常缺乏特异性检测设备，外送检测耗时较长，临床决策高度依赖经验性判断。(3)重症救治资源不均：神经重症监测、血液净化、高压氧等关键技术集中于大型医疗中心，基层患者转诊延误。(4)救治不规范：对ATE患者脑保护缺乏统一诊治共识，多中心临床研究是提升ATE证据等级、推动诊疗进步的关键途径，但高质量多中心、大样本的临床研究仍较缺乏，现有研究多基于案例报道和小样本观察性研究。因此，如何尽快就临床常见的毒物所致ATE的防治达成共识是扭转这一困境的措施之一。

2 发病机制 2.1 氧化应激与线粒体功能障碍

氧化应激是ATE发病机制中核心的共性环节。各类毒物通过不同途径诱导体内产生活性氧（reactive oxygen species, ROS）和活性氮（reactive nitrogen species, RNS），当ROS/RNS生成超过体内抗氧化系统的清除能力时，氧化还原稳态失衡，引发级联性细胞损伤。毒物可通过直接抑制线粒体呼吸链复合物、破坏线粒体膜电位、诱导线粒体DNA损伤以及干扰线粒体动力学等多种机制，导致ATP合成障碍和细胞能量危机。例如敌草快介导细胞色素P450还原酶（cytochrome P450 reductase, CPR）重组细胞的循环式氧化还原反应，可通过还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）持续生成大量ROS可诱发线粒体功能障碍并激活炎症级联反应^[14-15]。另有研究表明，敌草快可上调线粒体钙单向转运体，导致线粒体钙超载和功能障碍，进一步加剧氧化应激和细胞死亡^[16]。

2.2 兴奋性毒性机制

谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，在神经元信号传递中发挥关键作用^[17]。然而在病理条件下谷氨酸等兴奋性神经递质的异常释放，过度激活谷氨酸受体，导致钙离子内流，激活多种细胞信号通路，最终导致细胞死亡^[18-19]。过量的谷氨酸通过刺激N-甲基-D-天冬氨酸（n-methyl-d-aspartic acid, NMDA）受体引发癫痫、惊厥和以双侧海马损害为特征的记忆丧失等临床症状^[20]。长时间的兴奋性毒性可直接损害突触功能和神经元结构，导致不可逆的脑功能损害^[21-22]。

2.3 神经炎症反应

神经炎症是ATE的共同病理特征，其本质是免疫细胞中枢浸润以及小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活。在急性损伤初期，神经炎症有助于清除受损细胞并促进组织修复^[23-25]。然而，过度或持续的神经炎性反应将导致神经元损伤、细胞死亡以及神经元周围炎症细胞的渗透^[26]，这些变化可进一步导致脑组织功能障碍和结构变化。小胶质细胞作为中枢神经系统的驻留免疫细胞，处于静息监视状态，在毒物刺激下迅速活化，向促炎M1表型转化，促进肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素（interleukin, IL）-1β、IL 18等促炎细胞因子的释放，形成炎症级联反应，形成不利于神经存活的炎症微环境^[27-28]。

2.4 血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏与脑水肿

BBB是维持中枢神经系统微环境稳定的关键结构，其破坏是多种毒物损伤中枢神经系统的共同通路。外周免疫细胞和细胞因子通过泄漏的BBB进入大脑实质。外周浸润性免疫细胞加剧BBB的损伤，小胶质细胞被激活以释放细胞因子和黏附分子，这些分子与浸润细胞合作，进一步加剧BBB损伤^[29]。BBB被破坏后，血管内液体和蛋白质渗入脑实质，形成血管源性脑水肿。

上述四种机制并非孤立存在，而是相互交织、形成级联放大效应。ROS的大量产生不仅直接损伤线粒体，还可激活小胶质细胞引发神经炎症。线粒体功能障碍导致ATP合成不足，神经元能量代谢衰竭，细胞膜上的离子泵功能受损，导致谷氨酸转运体功能障碍和兴奋性毒性。过量谷氨酸激活小胶质细胞，释放促炎因子进一步破坏BBB；BBB被破坏后外周炎症细胞浸润加剧神经炎症，形成恶性循环。不同毒物导致ATE的初始靶点各异，但最终往往与上述的机制相关联。需要注意的是，部分毒物导致ATE的机制存在特异性，如虫螨腈的活性代谢物溴代吡咯腈通过氧化磷酸化解偶联效应干扰细胞能量的产生^[30]；有机溶剂可通过脂质过氧化及生成大量自由基，破坏细胞膜的稳定性，从而导致髓鞘变性^[31]；硫化氢、氨气等气体可通过抑制线粒体呼吸链功能，造成细胞内窒息等多种途径造成ATE^[6]。根据不同毒物发生ATE机制的特异性，制定个体化的防治策略。

3 ATE的评估与诊断 3.1 ATE的临床评估

在临床评估ATE时，应遵循“动态监测、定位诊断、特异识别”的原则，目的是及早发现神经学变化，以便早期采取干预措施减少ATE的发生^[32]。应仔细诊查中毒患者出现的乏力、发热、出汗、肌肉抽搐等前期表现。意识状态评估是神经系统检查的首要环节，Glasgow昏迷评分（Glasgow coma score, GCS）是目前应用最广泛的评估工具，鉴于GCS评分在气管插管及脑干功能评估中的局限性，推荐在重症监护环境中引入全面无反应量表（full outline of unresponsiveness, FOUR评分）^[33]，以完善对呼吸模式及脑干反射的精细化评估。神经系统体格检查是核心，应重点检查瞳孔大小及对光反射（辅助识别阿片类或抗胆碱能毒物等）、肌张力与病理征（判断锥体束受损或神经综合征），以及脑干反射（评估受损深度），尤其是对于合并抽搐或肌束震颤的患者，需警惕特异性毒物（如有机磷、敌草快等）的脑损伤表现。此外，应结合影像学与脑电图监测，从功能到结构综合评估。近年来，多模态神经监测理念日益受到重视，建议对重症ATE患者实施包括颅内压监测、脑氧监测、连续脑电监测在内的整合评估，以更精准地指导个体化治疗。

3.2 神经电生理评估

脑电图是评估脑功能状态的重要工具，有辅助诊断及观察预后的作用。多数ATE患者脑电图显示异常，表现为弥漫性慢波或阵发性放电等^[34]。对ATE患者进行标准脑电图检查以排除非惊厥性癫痫发作或非惊厥性癫痫持续状态，并系统评估脑电图对刺激的反应性及提示特异性病因的异常表现^[13]。有较多的毒物可以导致癫痫发作，对已知致痫毒物暴露的患者进行脑电监测是重要的。由于许多中枢神经系统毒素也会导致神经病变，肌电图和神经传导研究有时可以在证实神经毒性暴露方面发挥重要的辅助作用。

3.3 神经影像学评估

ATE患者一般具有特征性的影像学改变。当患者出现局灶性缺陷、脑干损伤或无法解释的精神状态改变时，影像学检查是诊断急性脑病的关键。在病因不明显的情况下，在急性期完善头部CT检查，以排除颅内出血或脑梗死。在ATE临床表现未出现时，头颅MRI上已有较严重的病灶表现，应尽早完善头颅MRI检查。ATE病因虽不同，但其病灶累计部位及影像学改变有共同之处，头颅MRI表现为对称性信号异常，T₁WI低信号，T₂WI高信号，FLAIR明显高信号^[35-36]。弥散加权像（DWI）及FLAIR能早期发现脑实质的异常改变，对于病变的显示较常规T₁WI和T₂WI更加敏感，且有更高的检出率。

3.4 实验室检查与生物标志物

毒物检测是确诊的关键，通过对血液、尿液、胃内容物及残留毒物采用高效液相色谱法、高效液相色谱-质谱联用等方法检测可明确诊断^[37]。及时完善血气、生化等实验室检查，如机磷中毒时的胆碱酯酶受到抑制，高铁血红蛋白增高有助于诊断苯的氨基、硝基化合物或亚硝酸盐中毒；血碳氧血红蛋白测定有助于诊断急性一氧化碳中毒。目前尚无有效的方法早期预警ATE的发生和准确判断其严重程度。ATE的诊断、病情分层和预后评估中常用的生物标志物包括神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）、S100钙结合蛋白B（s100 calcium-binding protein B, S100B）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）（反映星型胶质细胞损伤）、神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）和泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase-L1, UCH-L1）（反映神经元胞体损伤）等。有研究报道，急性一氧化碳中毒昏迷患者入院时检测的S100B和NSE水平显著高于未昏迷者，提示两者与患者意识障碍程度显著相关^[38-39]。血清GFAP与NSE水平与中毒性脑病患者脑损伤程度呈正相关^[40]。血清NfL水平与急性一氧化碳中毒迟发性神经系统后遗症发生独立相关^[41]。患者入院时血清UCH-L1水平是急性有机磷农药中毒后30 d发生认知功能障碍的独立预测因素^[42]。上述这些标志物可能是评估ATE严重程度及预后评估的指标，但这些标志物在不同毒物所致的ATE患者中仍需进一步开展大样本的高质量临床研究以验证其临床应用价值。

3.5 ATE的诊断标准

明确毒物接触史或血液、尿液、胃内容物及残留毒物检测到特定毒物或其代谢产物；注意一些导致迟发性中枢神经系统症状的毒物，如四乙基铅、碘甲烷、有机汞、虫螨腈等。

急性中毒后出现中枢神经系统症状，如头痛、头晕、认知功能下降、烦躁、谵妄、癫痫发作、昏迷、局灶性神经功能缺损等，且排除循环衰竭所致意识障碍。

神经影像学检查显示脑白质、基底节、丘脑、脑干等部位对称性或弥漫性异常信号，或脑电图弥漫性慢波/癫痫样放电等。

排除其他病因所致中枢神经系统损伤。如颅脑外伤、急性脑血管、中枢神经系统感染、代谢性脑病（肝性脑病、尿毒症脑病、韦尼克脑病）等其他原因；对于昏迷患者，应结合毒物检测、中毒严重程度、神经系统体征及影像学改变等综合判断，同时需重点鉴别患者是否存在急性脑血管病和低血糖昏迷等。

4 ATE的防治 4.1 ATE的预防策略

根据急性中毒患者毒物的病理生理机制以及靶器官损伤，尽早预防性脱水降颅压、补充神经细胞能量等措施，预防ATE的发生或减轻ATE。早期识别高危患者和危险分层是预防ATE发生的关键，本团队前期研究建立了急性联吡啶类除草剂中毒致ATE的预测模型，纳入了年龄、血浆敌草快浓度、白细胞计数等变量，可早期识别高危患者，指导预防性治疗^[5]。

4.2 病因治疗与减少毒物吸收

明确病因是ATE救治的前提。应详细询问毒物接触史，包括毒物种类、暴露途径、暴露剂量、接触时间等关键信息。对于无法提供病史的患者，应尽可能血液、尿液、胃内容物及残留毒物采用高效液相色谱法、高效液相色谱-质谱联用等方法检测可明确诊断^[37]。全胃肠道清洗是阻止毒物继续吸收的关键措施。口服中毒患者应尽早催吐和洗胃，洗胃最好在服毒后1 h内进行，如出现昏迷、惊厥的中毒患者在及时镇静解痉、保护好气道同时积极洗胃，腐蚀性毒物中毒者属于相对禁忌。需要注意的是，急性中毒患者洗胃后转入EICU，需再次评估是否需再次洗胃。洗胃完毕后予活性炭吸附，同时可予导泻剂导泻，时机和适应证需个体化评估。皮肤等局部组织发生暴露时，应尽早远离毒物接触，脱去污染的衣物，并及早使用解毒剂。

4.3 促进毒物清除

血液净化是ATE救治的关键环节，其核心目标是迅速降低血液中毒物浓度，从而阻断毒物对中枢神经系统的进一步损伤。根据患者中毒途径、剂量及毒物代谢特点制定个体化的血液净化治疗方案，建议在急性中毒4 h内尽快启动。当ATE患者出现抽搐时，及时予地西泮等镇静解痉药物，同时，立即行血液净化治疗。对于有机磷、敌草快、草铵膦、虫螨腈、毒鼠强、氟乙酰胺、苯类等常见导致ATE的毒物，血液灌流（hemoperfusion, HP）是首选血液净化方式^[43]。联合血液净化以HP为主，HP+连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）最为常见^[10]。HP联合CRRT比单用HP能够更好的清除体内炎症介质，改善患者预后。当中毒量大或混合中毒患者，出现代谢性酸中毒、KDIGO指南中肾功能下降至急性肾功能损伤分级I级或生命体征不稳定的中毒患者，应尽早实施HP联合CRRT治疗^[43]，这对于阻断中毒后的“继发性脑损伤”至关重要。总之，ATE的血液净化方式需充分考虑中毒特点和患者病情，标准、合理、个体化的开展血液净化，毒物/药物监测有助于制订后续血液净化方案。治疗过程中应动态评估患者病情，有条件的机构应动态检测毒物浓度，为后续治疗方案的制订和精细化管理提供依据，以期最大程度清除毒物，降低急性中毒病死率。

4.4 脑神经保护策略 4.4.1 防治脑水肿，降低颅内压

何时启动和停止降颅内压药物的使用一直是困扰急诊医师的问题。例如敌草快、虫螨腈等急性中毒患者应尽早预防性予甘露醇或与呋塞米、白蛋白等交替使用以脱水降颅内压，其中甘露醇是最有效和最常用的降颅内压药物一线用药。目前针对ATE使用甘露醇的最佳剂量尚不完全清楚，对于循环稳定并且肾功能正常中毒患者使用甘露醇脱水效果较好，甘露醇推荐剂量为0.25~1.0 g/kg体质量经外周或中心静脉导管静脉输入，在监测血浆渗透压和颅内压的情况下，应在4~6 h后重复给药^[44]；循环不稳定患者在维持循环的基础上使用白蛋白脱水降颅压，需动态监测患者的循环情况。过早停药、毒物未完全清除时病情容易反跳，应根据患者神志、神经系统评分和实验室指标、影像学动态评估患者神经系统功能情况调整治疗方案。目前关于降颅内压药物在ATE中的应用主要来自个案报道、小样本病例系列和临床经验，尚缺乏高质量的临床研究。

4.4.2 合理应用糖皮质激素

糖皮质激素具有抗炎、抗氧化和非特异性免疫等作用，可减少脊髓中脂质过氧化及髓鞘碱性蛋白含量、稳定生物膜，同时可以减轻内皮细胞水肿及血管内膜炎症反应、清除自由基损伤等^[45-46]。在一氧化碳中毒迟发性脑病的防治中，糖皮质激素可降低一氧化碳中毒迟发性脑病发生率^[7]。由于ATE患者多出现抽搐，因此，糖皮质激素需慎用。

4.4.3 抗癫痫药物的选择

目前尚无ATE相关癫痫治疗的前瞻性随机对照研究。如果存在发生ATE的风险，在清除毒物的同时使用抗癫痫药物控制发作。根据癫痫发作类型和病情综合按序选择一线、二线、三线抗癫痫药物，需要重视的是，对于ATE患者不仅要“止抽”，更要考虑血流动力学稳定性及神经保护。根据临床经验并参考2025年版中国《新诊断癫痫初始抗癫痫发作药物治疗指南》^[47]推荐，首选丙戊酸，当丙戊酸存在禁忌时可选左乙拉西坦或拉莫三嗪等降低癫痫发作频率。急性癫痫发作时可予地西泮控制，后可予丙戊酸钠或左乙拉西坦维持。对于部分难治性癫痫样发作患者，尽早丙泊酚、咪达唑仑等联合泵入，必要时可试用罗库溴胺等肌松药物，并需早期进行呼吸、循环等方面支持治疗，以期改善预后。用药期间需监测患者肝肾功能及循环等，充分考虑可能的不良反应、药物之间的相互作用等，动态监测毒物及血药浓度，待毒物清除且病情稳定一段时间后，可考虑逐渐减停。不同的抗癫痫药物如何在ATE中合理应用，仍然有很多需要研究的问题。

4.4.4 脑神经保护剂的应用

目前临床常用的神经保护剂包括依达拉奉、神经节苷脂、胞磷胆碱、维生素、醒脑静等。其中依达拉奉具有清除自由基作用，可减轻氧化应激损伤，从而减轻脑水肿和脑组织损伤；神经节苷脂和胞磷胆碱可以保护神经细胞膜，还能抑制自由基氧化水平，清除体内氧自由基，促进神经远功能恢复^[48]；胞磷胆碱有提高细胞耗氧量，改善脑代谢作用。

4.5 器官功能支持与对症治疗

纠正与防治脑缺氧，保持呼吸道通畅，对不能维持自主呼吸的患者应及时予气管插管，预防继发性脑损伤的发生。如条件允许，应早期行高压氧治疗，其对部分ATE患者有良好效果。当患者出现感染高风险（如意识障碍、机械通气等因素），尽早予抗菌药物预防感染，获得病原学结果后及时调整抗菌药物。同时维持水电解质、酸碱平衡，保护胃黏膜，护肝以及加强营养支持等一系列对症支持治疗。

4.6 集束化护理

集束化理念是指集合有循证医学基础的治疗及护理措施，来处理针对某疾病的临床疾患，以提高临床整体治疗效果。在急性中毒患者的护理过程中，需要经常进行神经检查，积极与患者沟通，理解患者心理与行为反应，及时发现损伤及并发症，以预防急性脑病的发生。除此之外，要加强护理，预防泌尿系统和肺部感染、压疮及下肢静脉血栓形成。同时开展心理干预，在治疗过程中引导患者建立正确认知。关心患者并指导家属正确对待中毒事件，协同护理，促进患者康复。

5 总结与展望

ATE是急性中毒严重的并发症之一，病死率高，临床上不可忽视。部分ATE在潜伏期内可无明显症状，一旦出现神经系统症状，病情进展迅速，其诊断应结合患者病史、临床表现、检查及影像学等综合判断。我们在临床实践中常发现，部分患者常同时接触多种毒物，多毒物协同作用的机制不明，其相互作用机制复杂，现有研究多为单一毒物模型。

总之，ATE的防治关键在于早期识别高危患者并及时实施预防性脱水降颅压、营养神经等脑保护治疗，同时应加强中毒预防宣教，从源头降低中毒发生率。未来需开展多中心、大样本临床研究，制定科学规范的ATE诊疗共识。建立全国性ATE登记数据库，开展真实世界研究，积累高质量循证证据。借助人工智能辅助临床决策支持系统及多组学技术，实现ATE的个体化风险预测，为临床治疗提供科学依据。建立区域性中毒救治网络以提升基层医疗机构的ATE防治能力，以期降低其发生率与病死率，改善急性中毒患者预后。

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