2020, Vol. 29
心肌炎是由各种原因引起的心肌炎性损伤所导致的心脏功能受损，包括收缩功能下降、舒张功能减低和心律失常。急性暴发性心肌炎（acute fulminant myocarditis, AFM）是心肌炎最为严重的类型，其主要临床特点是起病急骤，病情进展迅速，患者以心脏泵衰竭所致心源性休克以及严重心律失常为主要表现，并可伴有呼吸衰竭和肝肾功能衰竭，病死率极高。急性暴发性心肌炎时心肌受到严重弥漫性损伤，心脏泵功能严重受损，加上肺瘀血以及肺部炎症损伤，难以维持全身重要脏器的血供和氧供，此时需要尽早进行机械循环辅助治疗[1]。
体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作为抢救危重症患者的重要技术在急诊的应用也越来越广泛[2]，其核心的部分是膜氧合器和离心泵，分别起人工肺和人工心的作用，另外还包括热交换器、体外循环管路。ECMO运转时，血液从静脉引出，通过膜氧合器时吸收氧气，排出二氧化碳，经过气体交换的血，在离心泵的推动下回到动脉（V-A ECMO），主要用于体外心肺支持。研究显示，ECMO治疗急性暴发性心肌炎引起的心源性休克的成功率达到54.5%~74.5%[3-4]。因为急性暴发性心肌炎可导致严重的心衰以及死亡，因此，评估影响患者预后的因素是十分重要的。但是目前国内EMCO治疗的数量不多，针对接受ECMO治疗的急性暴发性心肌炎患者的预后因素的评估较少有报道。肌钙蛋白T是心肌炎最为敏感和特异的生物标志物[5]，暴发性心肌炎的心肌损伤持续性、进行性加重，肌钙蛋白经常达到监测值上限，而且会持续一段时间，但是ECMO治疗减轻心脏前负荷、减少心脏氧耗，从而使心脏充分休息，同时ECMO治疗纠正心源性休克、提高心脏舒张压、增加冠脉灌注，减少低灌注引起的心肌损害，使肌钙蛋白在早期即有明显的下降[6]。Arene等[5]的研究纳入了2007年至2013年149例心肌炎患者，评估了72 h内肌钙蛋白升高对心肌炎患者预后的影响。本文选择72 h内的三个时间节点（24 h、48 h、72 h），研究肌钙蛋白T的下降率与患者预后的关系。
1 资料与方法选取2015年4月至2018年12月所有在南京医科大学第一附属医院诊断为急性暴发性心肌炎且接受ECMO治疗的患者进行回顾性分析。
急性暴发性心肌炎的诊断标准参照2017年成人暴发性心肌炎诊断与治疗中国专家共识，当急性心肌炎发生突然且进展迅速，很快出现严重心力衰竭，低血压或心源性休克，需要应用正性肌力药物、血管活性药物或机械循环辅助治疗时，可诊断为暴发性心肌炎[7]。
1.1 一般资料收集所有入选病例就诊时的一般信息，包括性别、年龄、既往史、发病时的症状、初始的心律失常类型、接受ECMO治疗的原因等资料。收集实验室检查数据包括：血常规、肝功能、肾功能、肌钙蛋白T、NT-pro-BNP、心电图等资料。伴有心肌梗死症状及心电图表现的患者需要行冠脉造影排除心肌梗死。
1.2 ECMO治疗接受ECMO治疗的暴发性心肌炎患者主要包括以下几种：心源性休克、难以复律的恶性心律失常、心搏骤停。本中心的具体适应证为：1.难以复律的恶性心律失常且伴有血流动力学异常；2.心脏指数＜2 L·（m2）-1·min-1，EF＜30%；3.代谢性酸中毒：BE > -5 mmol；4.血管活性药物：多巴胺 > 15 μg·kg-1·min-1或去甲肾上腺素 > 0.5 μg·kg-1·min-1，平均动脉压MAP仍小于60 mmHg；5.全身湿冷，尿量小于0.5 mL·kg-1·min-1；6.心搏骤停。
1.3 肌钙蛋白T测定及肌钙蛋白T下降率计算方法ECMO治疗前以及治疗后24 h、48 h和72 h留取患者静脉血测量肌钙蛋白T含量。肌钙蛋白T采用Roche cobas e411电化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒定量检测。肌钙蛋白下降率=（初始肌钙蛋白值-24 h或48 h或72 h的肌钙蛋白值）÷初始肌钙蛋白值×100%。
1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示，存活组及死亡组在ECMO支持时间、住院时间、输血次数、肌钙蛋白T下降率方面的数据不符合正态分布，采用mann-whitney检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果本研究共纳入18例接受ECMO治疗的急性暴发性心肌炎患者，其中男性8例，女性10例，年龄为(31.5±15.23)岁，ECMO支持时间为(8±5.29)d，住院时间为(27±18.79)d，从发病至ECMO上机的时间为(4.6±3.8)d。其中15例患者存活，3例死亡，存活率83.3%。存活组与死亡组在ECMO支持时间[（7.27±2.87)d vs (11.67±12.5)d，P > 0.05]、住院时间[（25.47±14.85)d vs (34.67±36.77)d，P > 0.05]、输血次数[（6.73±6.83)次vs (35.67±36.2)次，P > 0.05]差异无统计学意义。见表 1。
| 总数 | 存活 | 死亡 | |
| 病例数（例） | 18 | 15 | 3 |
| 年龄（岁） | 31.5±15.2 | 33.8±15.6 | 20.0±6.2 |
| 性别（男） | 8（44.4%） | 7（46.7%） | 1（33.3%） |
| ECMO支持时间（d） | 8±5.3 | 7.3±2.9 | 11.7±12.5 |
| 住院时间（d） | 27±18.8 | 25.5±14.9 | 34.7±36.8 |
| 输血次数（次） | 11.6±17.8 | 6.7±6.8 | 35.7±36.2 |
| 接受ECMO治疗原因 | |||
| 心源性休克 | 15 | 14 | 1 |
| 反复窦性停搏a | 3 | 3 | 0 |
| 室颤电风暴a | 2 | 2 | 0 |
| 心肺复苏 | 3 | 1 | 2 |
| 实验室检查 | |||
| 白细胞计数（109/L） | 13.1±7.32 | 13.06±7.76 | 13.32±5.81 |
| NT-pro-BNP(pg/mL) | 12 736±10 163 | 11 738±10 029 | 17 729±11 360 |
| ALT(U/L) | 434.65±678.62 | 370.67±691.57 | 914.5±388.2 |
| 注：a反复窦性停搏及室颤电风暴均合并心源性休克 | |||
急性暴发性心肌炎患者临床表现差异很大，包括无症状的心电图改变、胸痛、呼吸困难、心悸、严重的心衰以及猝死[6]。总体可以分为病毒感染的前驱症状、心肌受损的表现、血流动力学障碍、其他组织器官受累[5]。本研究中病毒感染的前驱症状主要表现为发热（72%）、头痛（39%）、呕吐（28%）、腹泻（28%），心肌受损的表现为胸闷（89%）、胸痛（28%）、心慌（28%），血流动力学障碍表现为晕厥（44%）、心源性休克（83%）、心搏骤停（33%）。（表 2）
| 症状 | 例数 | 百分比（%） |
| 病毒感染前驱症状 | ||
| 流涕 | 2 | 11.1 |
| 肌肉酸痛 | 4 | 22.2 |
| 乏力 | 4 | 22.2 |
| 发热 | 13 | 72.2 |
| 咳嗽 | 4 | 22.2 |
| 头痛 | 7 | 38.9 |
| 纳差 | 1 | 5.6 |
| 呕吐 | 5 | 27.8 |
| 腹泻 | 5 | 27.8 |
| 心肌受损表现 | ||
| 胸闷 | 16 | 88.9 |
| 胸痛 | 5 | 27.8 |
| 心慌 | 5 | 27.8 |
| 血流动力学障碍 | ||
| 晕厥 | 8 | 44.4 |
| 心源性休克 | 15 | 83.3 |
| 心搏骤停 | 6 | 33.3 |
急性暴发性心肌炎初始心电图表现多样，本研究中纳入的患者需要ECMO支持治疗，整体病情较重，心电图表现如下：窦性停搏5例，三度房室传导阻滞7例，室速5例，室颤2例，室早二联律2例，窦性心动过速5例，加速性交界性逸搏心律2例，加速性室性自主心律1例，房扑1例（表 3）。这与CHANGE PUMP研究纳入的87例VA-ECMO治疗的急性暴发性心肌炎患者的心电图表现类似[7]。
| 心电图 | 例数 |
| 窦性停搏 | 5 |
| 三度房室传导阻滞 | 7 |
| 室速 | 5 |
| 室颤 | 2 |
| 室早二联律 | 2 |
| 窦性心动过速 | 5 |
| 加速性交界性逸搏心律 | 2 |
| 加速性室性自主心律 | 1 |
| 房扑 | 1 |
急性暴发性心肌炎患者心肌损害呈弥漫性、进行性加重，肌钙蛋白T在早期往往呈现出持续性增高，ECMO治疗通过离心泵的作用使血液从腔静脉中被引出，减轻心脏前负荷，降低左室舒张末容积，减少心脏氧耗，然后血液经膜肺氧合后经离心泵泵入主动脉，维持了收缩压、舒张压及平均动脉压，保证心脏氧供，避免低灌注引起的心肌损害，因此能够使肌钙蛋白T出现较早地下降[6]。本研究列出了18例患者72 h内肌钙蛋白T的变化趋势（图 1、图 2），发现存活组与死亡组在24 h肌钙蛋白T下降率（49.36% vs -59.57%，P＜0.05）上差异有统计学意义，而在48 h肌钙蛋白T下降率（57.17% vs -35.67%，P > 0.05）和72 h肌钙蛋白T下降率（65.53% vs 58.96%，P > 0.05）上差异无统计学意义（图 3）。
|
| 图 1 15例存活患者72 h内肌钙蛋白T变化情况 Fig 1 The change of troponin T within 72 h in 15 survival |
|
|
|
| 图 2 3例死亡患者72 h内肌钙蛋白T变化情况 Fig 2 The change of troponin T within 72 h in 3 non-survival patients |
|
|
|
| 图 3 存活组与死亡组之间肌钙蛋白T下降率的比较 Fig 3 The decrease rate of troponin T between the survival group and non-survival group |
|
|
急性心肌炎临床表现多样，因其症状可以表现为无症状的心电图表现，也可以表现为暴发性的心衰以及心源性休克，心脏传导阻滞或者顽固性恶性心律失常。欧洲一项统计显示72%的心肌炎患者发生呼吸困难，32%的患者发生胸痛，而18%的患者出现心律失常[8]。华中科技大学附属同济医院统计表明，约90%的暴发性心肌炎患者因呼吸困难就诊或转诊，10%的患者因晕厥或心肺复苏后就诊或转诊[9]。本研究中患者主要表现为发热（72%）、胸闷（89%）、晕厥（44%）、心源性休克（83%）及心搏骤停（33%），因为纳入的患者均需要ECMO支持，因此临床症状较重。
当暴发性心肌炎患者在正性肌力药物及血管活性药物作用下无法纠正循环衰竭或者出现心搏骤停时，ECMO治疗应该立即用于该类患者的循环支持[3-4, 10]。RICHARD CHENG的meta分析显示接受ECMO治疗的急性暴发性心肌炎出院存活率波动于60%~87.5%[11]，国内中山大学附属医院的研究纳入了33例接受ECMO治疗的急性暴发性心肌炎患者，出院生存率为78.7%[12]，本研究中患者的存活率为83.3%。然而ECMO治疗有许多并发症，例如出血、溶血、下肢缺血以及多器官功能衰竭[12-14]，且ECMO长期支持费用昂贵，因此寻找能够评估患者预后的因素尤为重要，这能够帮助识别那些在ECMO支持下仍然难以恢复的急性暴发性心肌炎的患者，以便制定进一步的治疗计划，例如左室辅助装置或者心脏移植等。有研究证实较差的左室收缩功能、治疗过程中的心律失常、老年人、ECMO相关并发症及肌钙蛋白峰值与较差的预后有关[14-15]。
本研究中，存活组与死亡组在24 h肌钙蛋白T下降率（49.36%vs 59.57%）上差异有统计学意义，两组间48 h肌钙蛋白T下降率（57.17% vs -35.67%）虽然因样本量太小差异无统计学意义，但是两组间显示出差异趋势。一项台湾的研究显示，较高的肌钙蛋白I峰值与ECMO支持下的急性暴发性心肌炎预后密切相关，存活组肌钙蛋白I峰值为（17.9±6.03）ng/mL，而死亡组肌钙蛋白I峰值为（62.87±28.89）ng/mL[16]。Matsumoto等[17]的一项纳入了37例暴发性心肌炎患者的研究显示，ECMO成功撤机组患者的CK-MB峰值为77 IU/L，显著低于撤机失败组患者的CK-MB峰值491.5 IU/L。Lorusso等[18]的多中心研究，5年纳入了57例接受VA-ECMO治疗的暴发性心肌炎患者，存活组的肌钙蛋白I峰值为（154.7±180.8）ng/mL，显著低于死亡组的肌钙蛋白I峰值（375.2±357.2）ng/mL。然而这些文章仅仅评估了心肌损伤标志物的峰值与患者预后的关系，Ruffer等[19]的研究显示接受ECMO治疗的心脏术后患者，肌钙蛋白在48 h内不下降的患者死亡率增高，而肌钙蛋白早期快速地下降提示心脏得到了充分的恢复。这提示评估ECMO治疗后肌钙蛋白的动态变化对暴发性心肌炎患者预后的影响更有意义。本研究对肌钙蛋白的动态变化对暴发性心肌炎患者预后的影响进行了分析，并且发现存活组在24 h肌钙蛋白T的下降率上高于死亡组。
本研究证实ECMO对急性暴发性心肌炎疗效明显，83.3%的患者在接受ECMO治疗后能够成功撤机并且存活，存活的患者在ECMO支持的24 h肌钙蛋白T下降率明显高于死亡组，24 h肌钙蛋白T下降率可以作为早期评估患者预后的指标之一，本研究中的存活组的24 h肌钙蛋白T下降率为49.36%。但受限于样本量，48 h肌钙蛋白T下降率在两组间虽然在数值上表现出了差异，但差异无统计学意义，因此多中心的前瞻性研究需要进一步进行。
| [1] | Fayssoil A, Nardi O, Orlikowski D, et al. Percutaneous extracorporeal membrane oxygenation for cardiogenic shock due to acute fulminant myocarditis[J]. Ann Thorac Surg, 2010, 89(2): 614-616. DOI:10.1016/j.athoracsur.2009.07.047 |
| [2] | 梅勇, 陈旭锋, 张劲松, 等. 急诊医护团队主导体外膜肺氧合应用的经验探讨[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(10): 1115-1119. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.10.003 |
| [3] | Pozzi M, Banfi C, Grinberg D, et al. Veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation for cardiogenic shock due to myocarditis in adult patients[J]. J Thorac Dis, 2016, 8(7): E495-E502. DOI:10.21037/jtd.2016.06.26 |
| [4] | Aoyama N, Izumi T, Hiramori K, et al. National survey of fulminant myocarditis in Japan:therapeutic guidelines and long-term prognosis of using percutaneous cardiopulmonary support for fulminant myocarditis (special report from a scientific committee)[J]. Circ J, 2002, 66(2): 133-144. DOI:10.1253/circj.66.133 |
| [5] | Butto A, Rossano JW, Nandi D, et al. Elevated Troponin in the First 72 h of Hospitalization for Pediatric Viral Myocarditis is Associated with ECMO:An Analysis of the PHIS+Database[J]. Pediatr Cardiol, 2018, 39(6): 1139-1143. DOI:10.1007/s00246-018-1871-2 |
| [6] | Zhu GJ, Sun LN, Li XH, et al. Myocardial protection of early extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) support for acute myocardial infarction with cardiogenic shock in pigs[J]. Heart Vessels, 2015, 30(5): 669-674. DOI:10.1007/s00380-014-0564-x |
| [7] | 中华医学会心血管病学分会精准医学学组, 中华心血管病杂志编辑委员会, 成人暴发性心肌炎工作组. 成人暴发性心肌炎诊断与治疗中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志, 2017, 45(9): 742-752. DOI:10.11768/nkjwzzzz20170602 |
| [8] | Hufnagel G, Pankuweit S, Richter A, et al. The European Study of Epidemiology and Treatment of Cardiac Inflammatory Diseases (ESETCID).First epidemiological results[J]. Herz, 2000, 25(3): 279-285. DOI:10.1007/s000590050021 |
| [9] | Miao K, Cui GN, Chen C, et al. Statistical analysis on differences in different treatments for adults with fulminant myocarditis[J]. J Intern Inten Med, 2017, 23: 465-468. |
| [10] | 陈旭锋, 梅勇, 张劲松, 等. 体外膜肺氧合救治暴发型心肌炎致院内心搏骤停二例[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(12): 1458-1460. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.12.025 |
| [11] | Cheng R, Hachamovitch R, Kittleson M, et al. Clinical outcomes in fulminant myocarditis requiring extracorporeal membrane oxygenation:A weighted meta-analysis of 170 patients[J]. J Cardiac Fail, 2014, 20(6): 400-406. DOI:10.1016/j.cardfail.2014.03.005 |
| [12] | Liao X, Li B, Cheng Z. Extracorporeal membrane oxygenation in adult patients with acute fulminant myocarditis[J]. Herz, 2018, 43(8): 728-732. DOI:10.1007/s00059-017-4617-7 |
| [13] | Makdisi G, Wang IW. Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO) review of a lifesaving technology[J]. J Thorac Dis, 2015, 7(7): E166-176. DOI:10.3978/j.issn.2072-1439.2015.07.17 |
| [14] | Nakamura T, Ishida K, Taniguchi Y, et al. Prognosis of patients with fulminant myocarditis managed by peripheral venoarterial extracorporeal membranous oxygenation support:a retrospective single-Center study[J]. J Intensive Care, 2015, 3(1): 5. DOI:10.1186/s40560-014-0069-9 |
| [15] | Sawamura A, Okumura T, Hirakawa A, et al. Early prediction model for successful bridge to recovery in patients with fulminant myocarditis supported with percutaneous venoarterial extracorporeal membrane oxygenation-insights from the CHANGE PUMP study[J]. Circ J, 2018, 82(3): 699-707. DOI:10.1253/circj.cj-17-0549 |
| [16] | Chong SZ, Fang CY, Fang HY, et al. Associations with the in-hospital survival following extracorporeal membrane oxygenation in adult acute fulminant myocarditis[J]. J Clin Med, 2018, 7(11): 452. DOI:10.3390/jcm7110452 |
| [17] | Matsumoto M, Asaumi Y, Nakamura Y, et al. Clinical determinants of successful weaning from extracorporeal membrane oxygenation in patients with fulminant myocarditis[J]. Esc Heart Fail, 2018, 5(4): 675-684. DOI:10.1002/ehf2.12291 |
| [18] | Lorusso R, Centofanti P, Gelsomino S, et al. Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation for acute fulminant myocarditis in adult patients:A 5-year multi-institutional experience[J]. Ann Thorac Surg, 2016, 101(3): 919-926. DOI:10.1016/j.athoracsur.2015.08.014 |
| [19] | Rüffer A, Münch F, Potapov S, et al. Troponin I levels in extracorporeal membrane oxygenation following congenital heart surgery[J]. World J Pediatr Congenit Heart Surg, 2014, 5(2): 229-235. DOI:10.1177/2150135113510007 |