2020, Vol. 29
2 北京中医药大学脓毒症研究所, 北京 100700;
3 中国中医科学院望京医院，北京;
4 中国中医科学院广安门医院，北京;
5 北京中医药大学东方医院，北京 100078; 张佳琪本文贡献相同，为共同第一作者
2 Institute of Sepsis, University of Chinese Medicine, Beijing, 100700;
3 Wang Jing Hospital of CACMS, Beijing, 100102;
4 Guang'anmen Hospital of CACMS, Beijing, 100053;
5 Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, 100078
去甲肾上腺素具有良好的抗感染性休克作用，在国内外脓毒症指南中都被推荐为脓毒性休克的首选升压药[1-2]。间羟胺与去甲肾上腺素同样通过α受体激动作用收缩血管，产生升高血压的效应，在临床均常被用作脓毒性休克患者的抗休克治疗[3]。间羟胺作用较去甲肾上腺素弱而持久，且对肾血管的收缩作用较弱，已有研究报道间羟胺与多巴胺联用具有一定的肾功能保护效应[4]。随着年龄增长，老年人肾功能呈逐渐降低趋势[5-6]，更易出现急性肾损伤乃至多脏器功能衰竭，增加死亡风险，将平均动脉压维持在相对较高水平，可能有助于改善脓毒症休克患者的肾功能[7-8]。本研究比较了在年龄≥65岁的老年脓毒性休克患者中使用间羟胺与甲肾上腺素的升压效果以及对肾功能的影响。
1 资料与方法 1.1 病例选择及分组本研究为多中心前瞻性队列研究，病例来自于2018年12月至2019年9月就诊于北京中医药大学东直门医院、中国中医科学院望京医院、中国中医科学院广安门医院和北京中医药大学东方医院的急诊科或ICU的老年脓毒性休克患者。本研究方案经北京中医药大学东直门医院伦理委员会审批通过，所有纳入患者或其监护人均签署知情同意书。
纳入标准：年龄≥65岁；符合Sepsis 3.0中脓毒症休克的诊断标准[9]。排除标准：对已知药物成分过敏者；用氯仿、氟烷、环丙烷或其他卤化羟类麻醉药作全身麻醉者，联合使用洋地黄类药物者，或两周内曾用过单胺氧化化酶抑制剂者；器官移植患者、恶性肿瘤晚期、严重肾功能不全（肌酐清除率小于该年龄段正常值下限的75%）或规律透析者。
根据使用间羟胺或去甲肾上腺素抗休克治疗的不同将入组受试者分为间羟胺组（n=100）及去甲肾上腺素组（n=100），均采用静脉微量泵给药，间羟胺组用药为重酒石酸间羟胺注射液（规格：1 mL:10 mg，北京市永康药业有限公司）按照体质量（kg）×3计算药物剂量（mg），生理盐水稀释为50 mL溶液泵入，根据血压水平调节泵速；去甲肾上腺素组用药为重酒石酸去甲肾上腺素注射液（规格：2 mL:10 mg，天津金耀药业有限公司）按照体质量（kg）×3计算药物剂量（mg），生理盐水稀释为50 mL溶液泵入，根据血压水平调节泵速。
1.2 观察指标记录所用升压药物的剂量及使用时间。用药开始时定义为D0，记录患者基本信息、原发感染部位及SOFA评分；患者D0、第3天（D3）、第7天（D7）、第14天（D14）收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）、心率（heart rate, HR）、B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide, BNP）、心脏彩超左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）、动脉乳酸水平（lactate acid concentration, Lac）、尿量、尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐（creatinine, Cr）、血液净化治疗情况；28 d（D28）内记录患者的生存情况及住院天数。
1.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据统计分析。计数资料以频数表、百分率或构成比表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，两组间比较采用成组t检验；对于不满足正态分布的变量用Mann-Whitney U检验比较；采用Kaplan-Meier法产生累积生存曲线，并采用Log-rank法进行比较。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基线资料及28 d生存率的比较间羟胺组和去甲肾上腺素组在性别、年龄、SOFA评分、感染部位、28 d生存率和中位生存时间的差异均无统计学意义（均P > 0.05，表 1和图 1）。
| 指标 | 间羟胺组 | 去甲肾上腺素组 | 统计值 | P值 |
| 性别（男/女） | 54/46 | 45/55 | χ2=1.620 | 0.203 |
| 年龄（岁） | 79.3±9.7 | 79.7±9.8 | Z=-0.352 | 0.725 |
| SOFA评分 | 9.6±2.8 | 10.2±2.1 | Z=-1.742 | 0.082 |
| 原发感染部位 | ||||
| 肺部感染 | 56 | 53 | χ2=1.813 | 0.770 |
| 泌尿系感染 | 21 | 24 | ||
| 腹腔感染 | 16 | 14 | ||
| 软组织感染 | 2 | 5 | ||
| 其他部位或不明原因 | 5 | 4 | ||
| 28 d生存率 | 63% | 58% | χ2=0.523 | 0.470 |
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| 图 1 两组患者28 d生存曲线比较 Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of patients in the two groups |
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28d内存活患者间羟胺组和去甲肾上腺素组在性别和年龄的差异均无统计学意义（均P > 0.05，表 2）；而间羟胺组的住院天数少于去甲肾上腺素组（P < 0.05）。
| 指标 | 间羟胺组 | 去甲肾上腺素组 | 统计值 | P值 |
| 性别（男/女） | 35/28 | 29/29 | χ2=0.374 | 0.587 |
| 年龄（岁） | 78.3±8.6 | 77.3±8.1 | t=0.696 | 0.488 |
| 平均住院天数（d） | 35.1±11.2 | 39.5±12.6 | t=-1.985 | 0.049 |
28d存活的间羟胺组和去甲肾上腺素组患者在D0、D3、D7和D14收缩压、舒张压和心率，以及D0和D07 BNP、LVEF的差异均无统计学意义（均P > 0.05，表 3和4）。
| 指标 | 访视时间 | 间羟胺组 | 去甲肾上腺素组 | 统计值 | P值 |
| 收缩压 （mmHg） |
D0 | 82.5 ±7.2 | 80.3±7.1 | Z=-1.707 | 0.088 |
| D3 | 103.6±8.5 | 104.2±8.5 | t=-0.389 | 0.698 | |
| D7 | 120.8±13.0 | 116.9±10.9 | t=1.787 | 0.076 | |
| D14 | 125.4±16.0 | 127.6±14.3 | t=-0.779 | 0.438 | |
| 舒张压 (mmHg） |
D0 | 45.0±5.5 | 43.69±5.9 | Z=-1.141 | 0.254 |
| D3 | 56.8±6.3 | 58.7±6.1 | Z=-1.947 | 0.052 | |
| D7 | 64.7±5.0 | 64.7±5.4 | Z=-0.177 | 0.895 | |
| D14 | 67.4±5.7 | 67.9±4.9 | t=-0.477 | 0.635 | |
| 心率 （次/min） |
D0 | 118.7±13.7 | 115.8±12.1 | Z=-1.096 | 0.273 |
| D3 | 89.8±10.9 | 89.9±9.1 | t=-0.020 | 0.984 | |
| D7 | 79.4±6.6 | 79.7±7.3 | t=-0.299 | 0.766 | |
| D14 | 77.9±6.5 | 78.1±6.7 | Z=-0.369 | 0.712 | |
| 乳酸 （mmol/L） |
D0 | 4.1±1.2 | 4.1±0.9 | t=-0.087 | 0.932 |
| D3 | 1.5±0.6 | 1.5±0.5 | Z=-0.438 | 0.661 | |
| D7 | 1.0±0.4 | 0.9±0.3 | Z=-1.356 | 0.175 | |
| D14 | 0.7±0.1 | 0.6±0.1 | Z=-0.974 | 0.330 |
| 指标 | 访视时间 | 间羟胺组 | 去甲肾上腺素组 | 统计值 | P值 |
| BNP （pg/mL） |
D0 | 806.8±910.4 | 796.1±955.2 | Z=-0.423 | 0.672 |
| D7 | 454.5±520.3 | 380.5±428.7 | Z=-0.065 | 0.948 | |
| LVEF （%） |
D0 | 48.7±4.6 | 48.8±4.8 | t=-0.152 | 0.879 |
| D7 | 52.7±4.1 | 53.2±4.3 | t=-0.646 | 0.520 |
在D7[（95.4±59.1）μmol/L vs（110.4±65.4）μmol/L]及D14 [（93.6±54.5）μmol/L vs（107.1±50.4）μmol/L]间羟胺组肌酐低于去甲肾上腺素组（均P < 0.05）；在D3[（9.1±4.2）mmol/L vs（10.5±4.1）mmol/L]、D7[（6.9±3.5）mmol/L vs（8.7±4.2）mmol/L]及D14[（6.1±2.3）mmol/L vs（7.5±3.7）mmol/L]间羟胺组BUN低于去甲肾上腺素组（均P < 0.05）。
D3[（55.0±17.7）mL/L vs（47.6±17.5）mL]及D7[（80.0±18.0）mL vs（73.5±18.8）mL]间羟胺组平均尿量高于去甲肾上腺素组（均P < 0.05）；间羟胺组血液净化治疗患者数[6（9.5%）]低于去甲肾上腺素组为10例（17.2%），但无统计学意义[6（9.5%）vs 10（17.2%），P > 0.05]。
3 讨论随着老龄化社会的到来，各种疾病年龄构成中的老年人群体占比都逐渐增高，目前在老年患者群体中脓毒症及脓毒性休克亦为高发，又由于随着年龄增长肾功能逐渐趋向于衰退[5-6]，因此本研究我们关注老年患者脓毒性休克中肾功能的保护。我们的结果提示，在对年龄65岁以上的老年脓毒性休克患者抗休克治疗时，给与间羟胺及去甲肾上腺素后的28天病死率及中位生存时间差异无统计学意义，但间羟胺缩短了存活患者的平均住院天数；两者在改善血流动力学指标（血压、心率、心功能）和组织灌注（乳酸）方面差异无统计学意义；虽然间羟胺与去甲肾上腺素相比不能显著减少血液净化治疗率，但在脓毒性休克早期尿量维持、保护肾功能方面较去甲肾上腺素更有优越性。已有报道，间羟胺能改善脓毒性休克患者血流动力学和乳酸清除率等[10-11]，在研究中也发现了类似的结果。近年来又有基础研究报道，通过建立脓毒性休克小型猪模型比较间羟胺和去甲肾上腺素两者的抗休克效应，结果表明两者均能有效地改善脓毒性休克模型猪的血流动力学状态和组织氧代谢，而去甲肾上腺素较间羟胺起效快[12]。临床上常将间羟胺作为去甲肾上腺素的替代药物应用，而两者抗脓毒性休克的作用能否等同、对肾功能的影响又有何不同尚无临床研究报道，本研究补充了这方面临床研究证据的缺失。
间羟胺，又称阿拉明，与去甲肾上腺素同为α-肾上腺素受体激动药，因此能够收缩血管使血压升高，其在老年脓毒性休克治疗中的肾保护作用机制主要包括：首先，间羟胺能够通过提升平均动脉压维持较好的全身血流动力学来改善肾脏的供血及供氧，保护肾脏功能[13]；其次，可能与间羟胺及去甲肾上腺素作用的靶器官不同有关，去甲肾上腺素主要收缩以皮肤、黏膜血管和肾小球血管，而间羟胺收缩全身血管，但对肾血管的收缩作用较弱[14]，故较少引起少尿、无尿等肾功能衰竭症状。
本研究尚的不足之处：①未对间羟胺及去甲肾上腺素使用的总时长、总用量等进行比较，我们的研究中也未涉及间羟胺与多巴胺等其他血管活性药物联合应用的效应评价[15-16]；②本研究关注老年人，对于生理调节机能较好的年轻患者是否具有类似的临床效应有待进一步研究；③未在组内进行数据的时间前后对比分析。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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