2020, Vol. 29
神经外科术后颅内感染(post-neurosurgical intracranial infection, PNSII)是颅脑术后的严重并发症, 可延长患者住院时间, 增加医疗费用, 对患者的预后产生极其不利的影响。近年来, PNSII病原菌的流行病学发生改变。革兰阴性菌PNSII有明显的增多趋势。多重耐药/广泛耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-esistance/ extensive drug-resistance Acinetobacter baumannii MDR/XDR Ab)PNSII逐渐增多。由于病原菌的耐药性和感染部位的特殊性, 耐药Ab PNSII的抗菌治疗成为一项严峻的临床挑战。本文将对PNSII流行病学, Ab PNSII现状以及耐药Ab PNSII抗菌治疗三个方面的研究进展进行综述。
1 PNSII流行病学PNSII是颅脑术后的严重并发症, 可表现为脑膜炎、脑室炎、硬膜下脓肿等形式。有研究显示PNSII大约占全部颅内感染的0.8%~7%[1]。在临床上, 对于PNSII的诊断主要是根据患者的临床表现, 如发热, 意识状态下降, 脑膜刺激征阳性等症状或体征, 结合脑脊液细菌培养, 脑脊液生化与常规化验结果综合判断。不同国家地区对PNSII的诊断标准并不相同, 临床研究报道的PNSII的发生率有所差别。Lin等[2]对520例脑外伤患者进行回顾性分析, 32个患者诊断为PNSII, PNSII发生率为6.54%。McClelland等[3]对2111例神经外科手术的患者进行分析, 结果显示有16个患者确诊PNSII, PNSII发生率为0.8%, 该研究认为PNSII的发生率可能被严重高估了。PNSII诊断标准和纳入研究的患者的手术原因与手术方式的差别是造成文献报道的PNSII发生率相差较大的主要原因。临床上, 发现PNSII的危险因素对于降低PNSII的发生率具有重大的实际意义。目前研究发现脑脊液漏、脑室外引流、多次手术、手术切口感染、手术时间较长(大于4个h)、基础病情危重是PNSII发生的重要危险因素[4]。根据患者的具体病情, 在围手术期进行合理规范的治疗可以有效预防PNSII的发生。
2 Ab PNSII现状Ab是重要的院内感染致病菌, 可以引起肺炎、血路感染、切口感染、皮肤软组织感染和尿路感染等多种院内感染[5]。由Ab引起的社区获得性颅内感染是极为罕见的。然而, Ab PNSII的发生率显著上升[4]。研究报道开颅手术术后28.9%的PNSII是由革兰阴性菌引起的, 其中, Ab感染最为多见[6]。吴振波等[7]对神经外科患者脑脊液标本的分离菌株进行分析, 剔除重复菌株后得到的419株样本中不动杆菌属有165(39.4%)株, 是脑脊液中分离出最多的病原菌。
为了预防术后感染, 术前预防性抗生素使用越来越普遍。研究发现术前使用广谱头孢菌素是Ab PNSII患者的一个重要特点[4]。Ab比其他革兰阴性菌在人体皮肤和干燥的表面的存活能力更强。Ab可以通过降解β-内酰胺酶、修饰氨基糖苷酶和改变喹诺酮类药物的结合位点等多种机制迅速对抗生素产生耐药性[8]。目前已经出现对包括碳青霉烯类药物在内的所有β-内酰胺类抗生素耐药的Ab[9]。临床上分离出的Ab耐药率已经达到30%, 并且耐药趋势会继续上升[10]。Chang等[11]对818例开颅手术患者和2433份脑脊液化验结果进行分析, 显示PNSII的发生率为0.9%, 与McClelland等[12]研究结果接近, 在该研究中, Ab是脑脊液中分离出最多的革兰阴性菌, 对药敏检测18种抗生素中的12种药物耐药, 该研究指出由于有效的抗菌药物十分有限, Ab PNSII的抗菌治疗已经成为一项临床挑战。耐药Ab PNSII患者的病死率可以高达71%。
3 耐药Ab PNSII抗菌治疗临床上, 碳青霉烯类药物一直是耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗的重要选择[4]。然而, Ab对碳青霉烯类药物的耐药情况十分严重。研究显示在全球范围内, Ab对碳青霉烯类药物的耐药率上升显著[13]。Moon等[14]对40例Ab PNSII患者的研究发现其中22例对碳青霉烯类药物耐药, 耐药率达到55%。耐碳青霉烯Ab的出现导致耐药Ab PNSII抗菌治疗的药物选择十分有限。此时, 作为耐药革兰阴性菌感染治疗的最后选择, 多黏菌素(polymyxin)和替加环素(tigecycline)成为耐药Ab PNSII抗菌药物治疗的最后希望。目前, 耐药Ab对多黏菌素和替加环素仍然高度敏感[15]。在碳青霉烯类药物耐药的情况下, 多黏菌素和替加环素治疗耐药Ab PNSII得到广泛研究。
3.1 多黏菌素治疗耐药Ab PNSII多黏菌素是一组碱性多肽类抗生素, 有A、B、C、D、E 5种, 目前只有多黏菌素B (polymyxin B)和多黏菌素E (polymyxin E)在临床上得到应用。多黏菌素从20世纪50年代开始在临床使用, 但由于严重的肾脏和神经毒性, 20世纪80年后多黏菌素在临床上的使用明显减少[16]。但是, 多黏菌素作为革兰阴性菌感染治疗的最后一道防线, 对于耐药Ab PNSII的治疗有着重大的意义[17]。
最初, 临床上通过单独静脉(intravenous IV)使用多黏菌素治疗耐药Ab PNSII, 但是治疗效果却不理想。造成疗效不佳的原因是多方面的:多黏菌素可造成明显的肾脏和神经毒性[18]。研究表明, 静脉使用多黏菌素相关肾毒性的发病率从20世纪60年代的36%下降到20世纪90年代的14%-19%, 随后上升到24%[19]。另一方面, 多黏菌素的相对分子质量较大, 血脑屏障的透过率低, 导致IV多黏菌素治疗时脑脊液内的药物浓度偏低[20-21]。为了提高脑脊液内多黏菌素的药物浓度, 临床医生采用鞘内注射(intrathecal IT)或者脑室内注射(intraventricular IVT)多黏菌素的方法来治疗耐药Ab PNSII。在20世纪90年代就有关于IT/IVT多黏菌素E治疗的研究报道[22]。2013年, 在一项纳入81例(71例成人和10例儿童)耐药Ab PNSII患者的研究中, 有52例采取IVT多黏菌素E治疗, 22例采取IT多黏菌素E治疗, 7例患者未予以说明, IT/ IVT多黏菌素E治疗的中位时间为18.5天, 经过治疗, 89%(72)的患者PNSII得到有效的治疗, 有9例(11%)患者出现神经系统的不良反应, 主要为化学性脑室炎和脑膜炎[23]。该研究认为IT/IVT多黏菌素是治疗耐药Ab PNSII的最后希望。为了进一步研究IT/IVT多黏菌素治疗耐药Ab PNSII的临床效果。2016年, De等[24]通过回顾性分析IV多黏菌素E与IV联合IVT多黏菌素E治疗XDR Ab PNSII患者的临床效果, 结果显示IV联合IVT多黏菌素E组(100%)的患者感染控制率明显高于IV多黏菌素E组(33%), IV联合IVT多黏菌素E组(20.7天)患者在重症监护室的住院时间明显比IV多黏菌素E组短(41.6 d)。在该研究中, IV多黏菌素E组患者的全因病死率高达77.7%, IV联合IVT多黏菌素E组患者的全因病死率为33.3%, 进一步了说明耐药Ab PNSII患者往往预后不佳, 病死率高。
多黏菌素B和多黏菌素E不仅有着相似的化学结构, 而且抗菌谱也相同。然而, 与多黏菌素E相比, 有关多黏菌素B治疗耐药Ab PNSII的研究报道相对缺乏[25]。2018年, Pan等[26]回顾性分析了61例耐药Ab PNSII患者, 根据是否采用IT/IVT多黏菌素B治疗分为IV联合IT/IVT多黏菌素B组和单独IV多黏菌素B组, 结果显示IV联合IT/IVT多黏菌素B组(8.70%)患者的28天病死率显著低于单独IV多黏菌素B组(55.26%), IV联合IT/IVT多黏菌素B组(95.65%)患者的感染控制率也明显高于单独IV多黏菌素B组(23.68%), 该研究的结果与De等的研究结论一致。美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America IDSA)在2017年发布的关于院内脑膜炎和脑室炎的治疗指南中指出, 当IV抗生素治疗效果不佳时, 推荐IVT抗生素治疗, 对于耐碳青霉烯不动杆菌PNSII患者, 强烈推荐IVT多黏菌素治疗[27]。虽然IT/IVT多黏菌素治疗耐药Ab PNSII取得了可观的临床效果, 但在治疗过程中神经系统的不良反应是一个值得关注的问题[23]。
3.2 替加环素治疗耐药Ab PNSII替加环素是一种新型的针对耐药菌的广谱抗生素, 先后于2005年和2006年在美国和欧洲被批准在临床上开始使用。研究证实替加环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌和多种耐药革兰阴性菌均有良好的抗菌作用[28]。体外实验证明替加环素对耐碳青霉烯Ab同样具有良好的体外抗菌效果[29]。并且, 替加环素对神经系统的毒性很小。目前在临床上, 替加环素主要用于治疗复杂的腹腔内感染、皮肤软组织感染和肺部感染。
在治疗中枢神经系统感染时, IV替加环素也存在脑脊液内药物浓度不足的问题[30]。对于PNSII的患者, 在炎症和手术的作用下替加环素在血脑屏障的透过率会有所提高, 但是脑脊液内替加环素的药物浓度难以维持有效的水平[31]。有研究认为IV替加环素治疗耐药Ab PNSII的临床效果不稳定, 使得IV替加环素在治疗耐药Ab PNSII方面存在一定的争议[32]。由于替加环素对耐药革兰阴性菌良好的抗菌活性, 对神经系统的低毒性以及脑脊液内浓度不足等特点, 使其成为IT/IVT途径治疗的理想药物。2017年, Lauretti等[33]首次报道了通过IV联合IVT替加环素成功治疗一例垂体腺瘤术后XDR Ab PNSII的患者。同年, Fang等[34]报道了一例脑外伤开颅手术后XDR Ab PNSII患者, 通过IV联合IVT替加环素治疗, 患者脑脊液培养转阴, 体温恢复正常, 感染得到治愈。2018年, Long等[35]报道通过替加环素脑室冲洗(continuous ventricular irrigation CVI))联合IVT替加环素成功治愈1例颅脑术后XDR Ab脑脓肿患者, 该研究还总结了另外7例采用CVI和(或) IVT替加环素治疗的耐药Ab PNSII患者, 所有患者均取得显著的治疗效果, 没有治疗并发症出现。
目前, 关于IT/IVT替加环素治疗耐药Ab PNSII的临床研究绝大多是病案报道, 缺乏与IV替加环素治疗的对照研究。从现有的研究报道来看, IT/IVT替加环素治疗的患者极少出现神经系统不良反应, 进一步说明替加环素对于中枢神经系统的低毒性特点。
PNSII是神经外科术后的严重并发症, 极大的影响患者的预后。近年来, 以Ab为主的革兰阴性菌PNSII明显增多。碳青霉烯类药物耐药率的不断升高, 使得耐药Ab PNSII抗菌治疗的药物选择十分有限。目前, 耐药Ab对多黏菌素和替加环素的敏感率依然很高。多黏菌素和替加环素逐渐成为耐药Ab PNSII抗菌治疗的最后选择。IV联合IT/IVT多黏菌素和替加环素成功治愈耐药Ab PNSII的研究报道给耐药革兰阴性菌PNSII的治疗提供了新的选择。今后仍然需要更多的对照研究来进一步探索IT/IVT多黏菌素和替加环素的治疗效果。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
| [1] | Ruan L, Wu D, Li X, et al. Analysis of microbial community composition and diversity in postoperative intracranial in fection using high - through put sequencing[J]. Mol Med Rep, 2017, 16(4): 3938-3946. DOI:10.3892/mmr.2017.7082 |
| [2] | Lin C, Zhao X, Sun H. Analysis on the risk factors of intracranial infection secondary to traumatic brain injury[J]. Chin J Traumatol, 2015, 18(2): 81-83. DOI:10.1016/j.cjtee.2014.10.007 |
| [3] | McClelland S, Hall W A. Postoperative central nervous system infection: incidence and associated factors in 2111 neurosurgical procedures[J]. Clin Infect Dis, 2007, 45(1): 55-59. DOI:10.1086/518580 |
| [4] | Kim B, Peleg A Y, Lodise T P, et al. Management of meningitis due to antibiotic-resistant Acinetobacter species[J]. Lancet Infect Dis, 2009, 9(4): 245-255. DOI:10.1016/S1473-3099(09)70055-6 |
| [5] | Weinstein R A, Gaynes R, Edwards J R. Overview of nosocomial infections caused by gram-negative bacilli[J]. Clin Infect Dis, 2005, 41(6): 848-854. DOI:10.1086/432803 |
| [6] | Wu Y, Chen K, Zhao J, et al. Intraventricular administration of tigecycline for the treatment of multidrug-resistant bacterial meningitis after craniotomy: a case report[J]. J Chemother, 2018, 30(1): 49-52. DOI:10.1080/1120009X.2017.1338846 |
| [7] | 吴振波, 周宏伟, 陈坤. 2011-2015年神经外科患者脑脊液分离菌分布及耐药分析[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(12): 1384-1388. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.12.010 |
| [8] | Peleg A Y, Seifert H, Paterson D L. Acinetobacter baumannii: Emergence of a Successful Pathogen[J]. Clin Microbiol Rev, 2008, 21(3): 538-582. DOI:10.1128/CMR.00058-07 |
| [9] | Munoz-Price L S, Weinstein R A. Acinetobacter Infection[J]. N Eng J Med, 2008, 358(12): 1271-1281. DOI:10.1056/NEJMra070741 |
| [10] | Halstead D C, Abid J, Dowzicky M J. Antimicrobial susceptibility among Acinetobacter calcoaceticusbaumannii complex and Enterobacteriaceae collected as part of the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial[J]. J Infect, 2007, 55(1): 49-57. DOI:10.1016/j.jinf.2006.11.018 |
| [11] | Chang J, Wu H, Wang H, et al. Prevalence and antibiotic resistance of bacteria isolated from the cerebrospinal fluid of neurosurgical patients at Peking Union Medical College Hospital[J]. Antimicrob Resist Infect Control, 2018, 7(1). DOI:10.1186/s13756-018-0323-3 |
| [12] | Karageorgopoulos D E, Falagas M E. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections[J]. Lancet Infect Dis, 2008, 8(12): 751-762. DOI:10.1016/S1473-3099(08)70279-2 |
| [13] | Karageorgopoulos D E, Kelesidis T, Kelesidis I, et al. Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant (including carbapenem-resistant) Acinetobacter infections: a review of the scientific evidence[J]. J Antimicrob Chemother, 2008, 62(1): 45-55. DOI:10.1093/jac/dkn165 |
| [14] | Moon C, Kwak Y G, Kim B, et al. Implications of postneurosurgical meningitis caused by carbapenemresistant Acinetobacter baumannii[J]. J Infect Chemoth, 2013, 19(5): 916-919. DOI:10.1007/s10156-013-0608-7 |
| [15] | Perier F, Couffin S, Martin M, et al. Multidrug-resistant acinetobacter baumannii ventriculostomy-related infection, treated by a Colistin, Tigecycline, and Intraventricular Fibrinolysis[J]. World Neur, 2019, 121: 111-116. DOI:10.1016/j.wneu.2018.09.218 |
| [16] | Falagas M, Kasiakou S. Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies[J]. Crit Care, 2006, 10(1): R27. DOI:10.1186/cc3995 |
| [17] | Cai Y, Lee W, Kwa A L. Polymyxin B versus colistin: an update[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2 0 1 5, 13(12): 1 4 8 1-1 4 9 7. |
| [18] | Rodriguez Guardado A, Blanco A, Asensi V, et al. v[J]. J Antimic Chemother, 2008, 61(4): 908-913. DOI:10.1093/jac/dkn018 |
| [19] | Gauthier T P, Lantz E, Frederick C, et al. Variability Within Investigations of Intravenous Colistin: The Scope of the Problem[J]. Clin Infect Dis, 2014, 58(9): 1340-1342. DOI:10.1093/cid/ciu061 |
| [20] | Imberti R, Cusato M, Accetta G, et al. Pharmacokinetics of Colistin in Cerebrospinal Fluid a f t e r I n t r a v e n t r i c u l a r A d m i n i s t r a t i o n o f C o l i s t i n Methanesulfonate[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(8): 4416-4421. DOI:10.1128/AAC.00231-12 |
| [21] | Lonsdale D O, Udy A A, Roberts J A, et al. Antibacterial therapeutic drug monitoring in cerebrospinal fluid: difficulty in achieving adequate drug concentrations[J]. J Neurosurg, 2013, 118(2): 297-301. DOI:10.3171/2012.10.JNS12883 |
| [22] | Jiménez-Mejías M, Pichardo-Guerrero C, MárquezR i v a s F, e t a l. Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters of intravenously administered colistin in a case of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis[J]. Eur J Clin Microbiol InfectDis, 2002, 21(3): 212-214. DOI:10.1007/s10096-001-0680-2 |
| [23] | Karaiskos I, Galani L, Baziaka F, et al. Intraventricular and intrathecal colistin as the last therapeutic resort for the treatment of multidrugresistant and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis: a literature review[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2013, 41(6): 499-508. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2013.02.006 |
| [24] | De Bonis P, Lofrese G, Scoppettuolo G, et al. Intraventricular versus intravenous colistin for the treatment of extensively drug resistant Acinetobacter baumannii meningitis[J]. Eur J Neur, 2016, 23(1): 68-75. DOI:10.1111/ene.12789 |
| [25] | Guo W, Guo S C, Li M, et al. Successful treatment of extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii ventriculitis with polymyxin B and tigecycline- a case report[J]. Antimicrob Resist Infect Control, 2018, 7: 22. DOI:10.1186/s13756-018-0313-5 |
| [26] | Pan S, Huang X, Wang Y, et al. Efficacy of intravenous plus intrathecal/intracerebral ventricle injection of polymyxin B for post-neurosurgical intracranial infections due to MDR/XDR Acinectobacter baumannii: a retrospective cohort study[J]. Antimic Resis & Infect Cont, 2018, 7(1). DOI:10.1186/s13756-018-0305-5 |
| [27] | Tunkel A R, Hasbun R, Bhimraj A, et al. 2017 Infectious Diseases Society of America's Clinical Practice Guidelines for Healthcare-Associated Ventriculitis and Meningitis[J]. Clin Infect Dis, 2017, 64(6): E34-E65. DOI:10.1093/cid/ciw861 |
| [28] | Pankey G A. Tigecycline[J]. J Antimic Chemoth, 2005, 56(3): 470-480. DOI:10.1093/jac/dki248 |
| [29] | Song J Y, Kee S Y, Hwang I S, et al. In vitro activities of carbapenem/sulbactam combination, colistin, colistin/rifampicin combination and tigecycline against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii[J]. J Intim Chemoth, 2007, 60(2): 317-322. DOI:10.1093/jac/dkm136 |
| [30] | Ray L, Levasseur K, Nicolau D P, et al. Cerebral Spinal Fluid Penetration of Tigecycline in a Patient with Acinetobacter baumannii Cerebritis[J]. Ann Pharma, 2010, 44(3): 582-586. DOI:10.1345/aph.1M480 |
| [31] | Lengerke C, Haap M, Mayer F, et al. Low tigecycline concentrations in the cerebrospinal fluid of a neutropenic patient with inflamed meninges[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(1): 449-450. DOI:10.1128/AAC.00635-10 |
| [32] | Entenza J M, Moreillon P. Tigecycline in combination with other antimicrobials: a review of in vitro, animal and case report studies[J]. Intern J Antimicr Agents, 2009, 34(1): 1-8. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2008.11.006 |
| [33] | Lauretti L, D'Alessandris Q G, Fantoni M, et al. First reported case of intraventricular tigecycline for meningitis from extremely drug-resistant Acinetobacter baumannii[J]. J Neurosurg, 2017, 127(2): 370-373. DOI:10.3171/2016.6.JNS16352 |
| [34] | Fang Y, Zhan R, Jia W, et al. A case report of intraventricular tigecycline therapy for intracranial infection with extremely drug resistant Acinetobacter baumannii[J]. Medicine, 2017, 96(31): e7703. DOI:10.1097/MD.0000000000007703 |
| [35] | Long W, Yuan J, Liu J, et al. Multidrug Resistant Brain Abscess Due to Acinetobacter baumannii Ventriculitis Cleared by Intraventricular and Intravenous Tigecycline Therapy: A Case Report and Review of Literature[J]. Front Neurol, 2018, 9. DOI:10.3389/fneur.2018.00518 |