脓毒症（sepsis）是严重危害人类健康并亟待解决的公共卫生问题，2002年发布的《拯救脓毒症运动》倡议显示，全球每年脓毒症患病人数超过1 900万，其中超过600万患者死亡，病死率超过25%^[1-2]。血行感染（bloodstream infection，BSI）是病原微生物，包括病毒、细菌、真菌入侵血液引起的危及生命的全身感染性疾病，可导致脓毒症的发生。国外有研究数据表明，革兰阴性杆菌（占比62%）是脓毒症最常见的感染病原菌类型，其中血行感染占比21%^[3]，病死率可高达28.7%^[4]。肠杆菌科是临床上最常见，最易被分离的革兰阴性菌株，产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBLs）是肠杆菌科最常见的耐药机制之一，因其能够水解灭活青霉素类抗生素、头孢菌素和单环β-内酰胺类抗生素，从而对抗菌药物产生耐药性，故肠杆菌血行感染脓毒症患者病情危重且进展迅速，目前有关肠杆菌科血行感染脓毒症患者预后的相关研究数据不多。本研究将Pitt菌血症评分（Pitt bacteremia score，PBS）纳入脓毒症患者的预后评估，旨在探讨PBS评分在评估脓毒症患者预后的可信度以及影响肠杆菌血行感染脓毒症患者预后的危险因素。

收集2017年6月至2019年5月青岛市市立医院肠杆菌血行感染脓毒症患者的病历资料，要求所有病例符合2016年美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM）联合发布的脓毒症3.0定义和诊断标准^[5]，用于本研究的所有数据资料均已征得患者本人或家属同意，并签署知情同意书，分析患者的病例资料，并记录生存状况。纳入标准：年龄≥18岁；符合脓毒症3.0定义和诊断标准，序贯器官衰竭评分（SOFA评分）≥2分；住院时间 > 72 h；临床病例资料完整。

排除标准：年龄 < 18岁；妊娠期患者；自动出院或放弃继续治疗；粒细胞缺乏、长期使用激素等免疫抑制剂、恶性肿瘤晚期多发转移患者；血培养结果污染可能；病例资料不全者。

本研究已通过本院医学伦理审查委员会批准（审批编号：2019临审字第042号）。

分析所有纳入本研究患者的临床病历资料，根据生存情况分为生存组和死亡组，记录患者的入院科室、性别、年龄、基础疾病、感染部位、感染病原菌属类型、药敏试验结果及报阳时间、是否产超广谱β-内酰胺酶、经验性抗菌治疗方案，计算入院24 h内C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与血清前白蛋白（serum prealbumin，PA）比值（CRP/PA）、急性生理及慢性健康评分（APACHEⅡ评分）、PBS评分^[6]用于评估患者病情严重程度。所有适用于本研究的生理、常规、生化指标取入院24 h内最差值，同批次多次送检血培养结果示同种菌株生长，报阳时间以第1株菌株报阳时间为准。在本研究中一份血液标本培养出≥2种不同菌属的细菌或是同一患者同一时间从不同部位抽取多份血液标本中培养出≥2种不同菌属的细菌，被认为是混合感染。计算APACHEⅡ评分、PBS评分病例资料缺1项以零分计，缺项≥2项视为病例资料不全。

经验性治疗：入院后至血培养结果发布前的抗菌药物治疗。适当的经验性治疗：血培养结果发布前所应用的抗菌药物至少有1种药敏试验结果示敏感或中介抗菌药物。不适当的经验治疗：血培养结果发布前所应用的抗菌药物，药敏试验结果示耐药^[7-9]。计入疗效分析的抗菌药物要求用药持续时间≥24 h。药敏试验结果的药物敏感性分为：敏感、中介、耐药。

按《全国临床检验操作规程》进行细菌培养和标本接种，采用美国BD公司生产的BACTEC FX40全自动血液培养分析仪对培养菌株进行鉴定，质控菌株由国家临床检验中心提供，大肠埃希菌的质控菌株为ATCC25922，肺炎克雷伯菌质控菌株为ATCC700603。药敏试验结果依据美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）发布的指南^[10]判定。

使用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，组间差异比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用卡方检验，两个连续数值型变量的相关性研究采用Spearman相关性分析，预后危险因素的单因素、多因素分析采用二元logistic回归，并绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），采用约登指数计算最佳截断值、敏感度、特异度，使用Medcalc 15.6软件比较ROC曲线下面积（AUC）。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入190例脓毒症患者，男120例，女70例，年龄（70.62±13.50）岁，其中生存组133例，死亡组57例，病死率30%。患者的基线资料统计如表 1所示，病例资料统计显示血行感染部位主要来源于肺部、胆系和泌尿系统，感染病原菌类型以大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌多见。

对18种常用抗菌药物进行药物敏感性分析结果示，肠杆菌血行感染脓毒症患者对氨苄青霉素、单环β内酰胺类、一代头孢菌素、三代头孢菌素、喹诺酮类、磺胺类药物均存在一定的耐药性，对β内酰胺/酶抑制剂、二代头孢菌素、碳青霉烯类、替加环素敏感性较好。与死亡组相比，生存组对抗菌药物的敏感性较高，耐药率较低，结果见表 2。

采用二元logistic回归分析影响患者预后的危险因素，单因素分析结果示CRP（OR=1.021，95%CI：1.013~1.029；P < 0.01）、CRP/PA（OR=34.638，95%CI：11.203~107.098；P < 0.01）、产超广谱β内酰胺酶（OR=0.244，95%CI：0.126~0.474；P < 0.01）、不适当的经验性抗菌药物治疗（OR=0.156，95%CI：0.079~0.307；P < 0.01）、APACHEⅡ评分（OR=1.436，95%CI：1.294~1.594；P < 0.01）、PBS评分（OR=8.622，95%CI：4.192~17.735；P < 0.01）是影响患者预后的危险因素。各变量赋值情况见表 3。

根据单因素分析结果，将P < 0.1的危险因素作为协变量构建二元logistic回归方程，多因素回归分析结果示CRP/PA、不适当的经验性治疗、APACHEⅡ评分、PBS评分是患者不良预后的独立危险因素（P < 0.05），结果如表 4所示。Spearman相关性分析示不适当的经验性治疗（ρ=0.376；P < 0.01）、CRP/PA（ρ=0.440；P < 0.01）、PBS评分（ρ=0.529；P < 0.01）均与APACHEⅡ评分显著相关，不适当的经验性抗菌治疗，CRP/PA水平、PBS评分、APACHEⅡ评分越高提示患者病情越严重，预后越差。

不适当的经验性治疗、PBS评分、CRP/PA、APACHEⅡ评分对肠杆菌血行感染脓毒症患者的预后评估的ROC曲线如图 1所示，计算ROC曲线下面积（AUC），结果示不适当的经验性治疗、PBS评分、CRP/PA、APACHEⅡ评分均对肠杆菌血行感染患者的死亡有较好的预测能力，其中PBS评分AUC最大。而APACHEⅡ评分与PBS评分的AUC差异无统计学意义（P=0.302）。计算CRP/PA、PBS评分、APACHEⅡ评分预测肠杆菌血行感染脓毒症患者死亡的最佳截断值、灵敏度和特异度，结果示当CRP/PA≥0.89时，敏感度为71.9%，特异度为93.2%；当PBS评分≥3.5分，敏感度为96.5%，特异度为88%；当APACHEⅡ评分≥17.5分，敏感度为84.2%，特异度为90.2%。

图 1 不适当的经验性治疗、PBS评分、CRP/PA、APACHE Ⅱ评分对肠杆菌血行感染脓毒症患者的预后评估的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of different factors for prognostic evaluation of patients with enterobacter hemorrhagic sepsis

图选项

脓毒症是指明确或可疑感染引起的全身炎症反应失调，产生大量的炎症介质，并形成失控的炎症“瀑布反应”，最终导致以细胞自身破坏为特征的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），可导致脓毒性休克、多器官功能衰竭等多种并发症^[11-12]。脓毒症常并发于外科手术、严重创伤、感染、休克等，血行感染导致的脓毒症后果更为严重，可进展为脓毒性休克，病死率可高达50%^[13]，本研究通过对190例肠杆菌科血行感染脓毒症患者的预后危险因素分析，探讨影响肠杆菌科血行感染脓毒症患者的不良预后及死亡相关的危险因素。结果发现，肠杆菌科血行感染最常见的细菌是大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌，最常见的感染部位来源是胆系、泌尿系统和肺部，与国内相关研究报道相符^[14]。通过对190例血培养及药敏试验结果报告分析，死亡组更容易产超广谱β-内酰胺酶（68.42% vs 34.59%），同时，死亡组对氨苄青霉素、单环β内酰胺类、一代头孢菌素、三代头孢菌素、喹诺酮类、磺胺类药物表现出更高的耐药率，对β内酰胺/酶抑制剂、二代头孢菌素、碳青霉烯类、替加环素等药物敏感性低于生存组。

通过多因素回归分析，本研究共筛选出CRP/PA、不适当的经验性治疗、APACHEⅡ评分、PBS评分四项是患者不良预后的独立危险因素，且与患者的病情严重程度相关。CRP、产超广谱β内酰胺酶是影响脓毒症患者预后的危险因素，但其对预后的影响未显示出统计学意义，因此，它们不是影响患者预后的独立危险因素。国内有研究表明年龄是影响脓毒症患者预后的独立危险因素^[15]，在本研究中因血行感染好发病于免疫力低下、机体功能退化的老年人群体，且本研究样本量局限，观察样本数据集中取样于老年患者群体，故结果存在一定偏倚，有待进一步研究。

CRP是由肝脏合成的急性期反应蛋白，当体内存在感染时，可以在4~6 h内升高，能较好地反映组织细胞损伤及感染程度^[16]；PA常用来评价营养状况及检测营养支持效果的指标之一，重症感染患者，PA水平急性降低。本研究结果显示CRP/PA可以较好地预测脓毒症患者的预后（AUC为0.893），取截断值为0.89时，对患者死亡预测敏感度为71.9%，特异度为88%，与国外相关研究结果基本相符^[17-18]。Kang等^[19]的一项纳入286例革兰阴性杆菌血行感染患者的预后研究显示，不适当的经验性治疗增加患者的死亡风险（OR=3.64，95%CI：1.13~11.72；P=0.03），本研究也证实，不适当的经验性治疗是造成脓毒症患者不良预后的关键因素之一。

APACHEⅡ评分已被广泛用于评估重症患者的病情及预后，其效度也被广泛认可，本研究再次证实APACHEⅡ评分能较好地预测患者预后（AUC=0.922），当APACHEⅡ评分≥17.5分，预测脓毒症患者死亡的敏感度为84.2%，特异度为90.2%。PBS评分最早于2001年由Hill等^[20]提出，后被国内外研究学者应用于危重病预后及感染程度的评估^[21-22]。本研究也证实PBS评分与APACHEⅡ评分存在相关性（ρ=0.529；P < 0.01），与患者病情严重程度呈正相关，并且能较好地预测患者的死亡风险（AUC=0.948），PBS评分越高则病死率越高，当PBS评分≥3.5分，预测患者死亡的敏感度为96.5%，特异度为88%。Henderson等^[23]研究表明PBS评分≥4分，患者病死率显著增加，与本研究结果基本相符。通过对APACHEⅡ评分及PBS评分AUC统计分析得知，尽管PBS评分的AUC较大，然而，两者差异无统计学意义（P > 0.05），即PBS评分与APACHEⅡ评分在评估患者病情及预后方面具有同等效应的可信度。然而，APACHEⅡ评分对实验室数据要求更高，评估项目更多，并且过程繁琐，具有一定的局限性，尤其是部分数据缺失的回顾性临床研究不及PBS评分简易、有效，因此认为PBS评分可以被临床广泛推广使用。

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突