2020, Vol. 29
2 新疆医科大学第一附属医院科技管理中心，乌鲁木齐 830054
2 Department of Science and Technology Management, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
近年，随着分子检测技术的临床应用，病毒性肺炎的检出率日益增高，成为社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的重要组成部分。在美国、欧洲和中国成人住院CAP患者中病毒检出率分别为23%、27%和27.5%，流感病毒检出率分别为22%、35%和39%[1-3]。重症患者病死率较高[4]，且因病原体不同有所差异。有研究报道，H5N1病毒性肺炎的病死率高达53.5%[5]，H7N9病毒性肺炎病死率在27%[6]，H1N1病毒性肺炎病死率为11%~20%[7-9]。这可能与不同病原体造成肺泡、肺间质损伤的严重程度、发展速度和机体的免疫状态等因素不同有关[10-12]。损伤严重者发展可为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），病死率高达40%[12]。
对于病毒性肺炎所致的ARDS，目前尚无有效的抗病毒治疗办法，主要采取呼吸支持疗法。有创机械通气（invasive mechanical ventilation，IMV）是治疗病毒性肺炎继发ARDS的有效手段，但是由于长时间镇静、呼吸机相关性肺损伤以及发生院内感染等，患者的预后明显变差。而无创正压通气（non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV）除可以早期使用外，还可以避免上述IMV的并发症[13-15]，因而应用于病毒性肺炎继发的ARDS有望降低气管插管率和病死率。但是，目前研究认为，应用NIPPV治疗病毒性肺炎继发ARDS的疗效尚有争议[16]。有研究表明，由于病毒性肺炎病情进展快，采取NIPPV治疗容易引起气管插管延迟，延误病情，造成预后恶化[17-18]。为此，本研究采取前瞻性队列研究方法对NIPPV治疗病毒性肺炎继发ARDS的疗效等问题进行探讨。
1 资料与方法自2017年12月至2019年6月在连续入住新疆医科大学第一附属医院呼吸加强治疗病房（RICU）的患者中，将符合病毒性肺炎、ARDS诊断标准，并剔除符合排除标准的患者后获得研究对象。本研究通过本单位伦理委员会同意（伦理审批号K201912-06），所有检查和治疗均获得患者或家属知情同意。
1.1 一般资料 1.1.1 纳入标准（1）病毒性肺炎诊断标准，符合美国胸科协会（ATS）社区获得性肺炎诊治指南以及肺炎流行病学、影像学文献标准[19-20]：①有明确的病原学依据，血清免疫学检测或支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）下一代基因测序技术（next generation sequencing，NGS）检测结果；②有明确病毒流行史，以发热、咳嗽、肌痛、鼻部症状起病，以干咳为主；③血液炎症指标，即白细胞计数正常或降低，淋巴细胞计数降低，C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、白介素6（interleukin-6；IL-6）升高，或降钙素原持续低水平；④胸部CT提示肺部急性间质性炎症，或浸润、实变影，多叶受累，或伴胸腔积液；⑤抗生素治疗无效或效果不显著，抗病毒药物有效。符合① + ②~⑤中任何一条或同时符合②~⑤，并排除非感染性肺疾病（如肺水肿、间质性肺疾病、嗜酸性粒细胞浸润性肺炎以及肺癌等）、其他病原体所致的肺炎（如浸润性肺结核、曲霉性肺炎等），即可临床诊断为病毒性肺炎；（2）ARDS诊断标准：符合2012年ARDS柏林定义[21]；（3）年龄≥18岁。
1.1.2 排除标准（1）需要紧急气管插管者：呼吸、心脏骤停，以及致命性低氧血症；（2）有NIPPV使用禁忌证或不接受NIPPV治疗；（3）血流动力学不稳定或休克者，或存在致命性心律失常；（4）有肺外器官严重损伤、代谢性酸中毒或严重凝血功能障碍；（5）前3 d每日使用NIPPV≤6 h，每次连续不足2 h。
1.2 材料与方法 1.2.1 材料面罩选择三点式ZS-MZ-A型无创硅胶面罩（上海中山医疗科技发展公司）或呼吸机自带面罩。备有喉镜和气管插管（7.0，7.5和8.0）。NIPPV选择V60无创呼吸机以及WENTImotion无创呼吸机（WEINMANN，德国）等。有创机械通气可选择evita 4、evita XL等多功能呼吸机（Dräger，德国）。
1.2.2 无创通气方法通气模式和参数的调节：连接BiPAP呼吸机电源，采取S/ST模式，初始吸气相气道正压（inspiratory positive airway pressure，IPAP）8~10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），呼气压力（expiratory positive airway pressure, EPAP）4~5 cmH2O，初始参数调好后，先将面罩与患者联接，尽可能保持面罩密闭、舒适，然后再开始通气，根据患者的舒适度调整头带固定拉力。调节压力支持水平以保持呼气潮气量（VTE）6~10 mL/kg，IPAP每次增加3~5 cmH2O，不少于10 min达到合适IPAP和呼吸比，保持EPAP于8~10 cmH2O，观察胸廓起伏明显，调节氧流量以维持外周指脉氧饱和度（SpO2）≥95%。鼓励患者随时咳出痰液，前3~5 d除了喝水、咳痰和交流外，尽可能持续使用NIPPV。教育患者忍受面罩的压迫性不适[22]。
1.2.3 气管插管指征及有创机械通气方法在NIPPV过程中，如患者出现以下指征，立即施行气管插管并进行有创机械通气：①需要紧急气管插管者，如呼吸、心搏骤停，以及危及生命的严重低氧血症；②意识不清或躁动，无法配合；③休克、血流动力学不稳定以及严重代谢性酸中毒；④气道分泌物多，排痰困难或出现气道堵塞；⑤氧合指数小于100。
1.2.4 监测以及资料收集密切监测患者的呼吸频率、潮气量、IPAP、EPAP和SpO2，稳定30 min后采动脉血行动脉血气分析，根据监测结果调整参数，保持患者更加舒适。
病例信息表：记录患者人口学特征、基础疾病、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分，入院时体温、呼吸频率（RR）、动脉血pH值、二氧化碳分压（PaCO2）、氧合分压（PaO2），吸氧体积分数（FiO2）等，监测NIPPV 1 h相关指标变化，NIPPV的并发症，以及临床结局等。
1.2.5 分组标准患者不需要气管插管（endotracheal intubation，ETI）者，定义为NIPPV成功，如需要ETI则定义为NIPPV失败。将研究对象分为NIPPV成功组和失败组。
1.3 统计学方法使用SPSS 22.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，采用两独立样本t检验。计数资料以频数（百分率）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用单因素分析以及多因素Logistic回归分析寻找NIPPV失败的危险因素。对Logistic回归分析得出的危险因素绘制受试者工作特征曲线（ROC）并计算曲线下面积（AUC），以评价危险因素对NIPPV失败的预测价值。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 纳入患者的一般情况共有43例患者纳入研究，其中男性16例，女性27例，年龄（60.4±14.9）岁，（32~91）岁。其中合并心血管疾病、糖尿病、慢性肺病和慢性肾病分别为11、10、8和8例。共死亡10例，病死率为23.3%，死亡原因主要为感染性休克、多器官功能衰竭及急性肺动脉栓塞。13例患者存在合并感染，其中细菌感染8例，真菌感染4例，同时合并细菌及真菌感染1例。NIPPV成功组27例（62.8%），NIPPV失败组16例（37.2%），27例患者成功避免了气管插管。
2.2 患者住院指标的比较与成功组相比，失败组入住RICU时间、总住院天数、院内感染及病死率发生率差异均有统计学意义（均P < 0.05），见表 1。
| 指标 | 成功组（n=27） | 失败组（n=16） | t/χ2值 | P值 |
| 住RICU时间(d, Mean±SD) | 9.29±9.79 | 18.63±15.80 | -2.595 | 0.013 |
| 总住院时间(d, Mean±SD) | 17.11±8.19 | 24.81±13.79 | -2.31 | 0.026 |
| 院内感染(例, %) | 0（0） | 7（0.44） | 11.082 | 0.001 |
| 死亡(例, %) | 2（0.07） | 8（0.5） | 7.965 | 0.005 |
失败组患者入院时APACHE Ⅱ评分较高，病情较重，两组基线PaO2/FiO2差异无统计学意义，但NIPPV治疗1h后，成功组PaO2/FiO2显著提高，与本组治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05），而失败组PaO2/FiO2未明显提高，与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），这可能与失败组病情重、早期使用NIPPV不足的比例高等因素有关。见表 2。
| 指标 | 成功组（n=27） | 失败组（n=16） | t/χ2值 | P值 |
| 年龄(岁, Mean±SD) | 62.74±14.47 | 56.56±15.34 | 1.324 | 0.193 |
| 性别(男/女，例) | 8/19 | 8/8 | 1.784 | 0.182 |
| APACHEⅡ评分(分, Mean±SD) | 17.44±1.55 | 19.13±1.93 | -3.134 | 0.003 |
| 基础疾病（例，%） | ||||
| 心血管疾病 | 7（0.26） | 4（0.25） | 0 | 1 |
| 慢性肾病 | 6（0.22） | 2（0.13） | 0.146 | 0.699 |
| 糖尿病 | 4（0.15） | 6（0.37） | 1.77 | 0.184 |
| 慢性肺病 | 3（0.11） | 5（0.31） | 1.525 | 0.217 |
| 体温（℃, Mean±SD） | 37.14±0.70 | 37.26±0.92 | -0.465 | 0.645 |
| 呼吸(次/min, Mean±SD) | 30.82±4.73 | 33.56±10.79 | -0.965 | 0.347 |
| 心率(次/min, Mean±SD) | 112.82±18.11 | 116.75±28.07 | -0.56 | 0.58 |
| 合并感染例（%） | 4（0.15） | 9（0.56） | 6.33 | 0.012 |
| 早期使用NIPPV不足（例，%）b | 7（0.26） | 11（0.69） | 7.57 | 0.006 |
| PaO2/FiO2（基础值） | 119±13 | 114±8 | 1.353 | 0.184 |
| PaO2/FiO2（NIPPV 1 h） | 255±24a | 118±6 | 21.99 | 0.001 |
| 注：NIPPV为无创正压通气，APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，PaO2/FiO2为氧合指数；合并感染包括早期合并侵袭性真菌或细菌感染；与本组基础值比较，aP < 0.05；b指入RICU 72 h内每天使用NIPPV > 6 h且≤8 h | ||||
由于ΔPaO2/FiO2与本研究NIPPV失败的其他危险因素存在多重共线性，故未放在同一个Logistic回归模型中进行分析。
2.4 NIPPV失败的单因素分析比较患者年龄、性别、基础疾病、体温、呼吸、心率以及基线PaO2/FiO2等指标，失败组和成功组的差异均无统计学意义（均P > 0.05），而失败组患者基础APACHE Ⅱ评分、合并感染比例，以及早期使用NIPPV不足比例均明显升高（均P < 0.05），NIPPV 1 h后失败组PaO2/FiO2无明显升高，见表 2。
2.5 NIPPV失败的多因素分析将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析，结果显示APACHE Ⅱ评分、合并感染、早期使用NIPPV不足治疗是NIPPV失败的独立危险因素，见表 3。
| 危险因素 | β | S.E.值 | Wald值 | OR值 | 95% CI | P值 |
| APACHE Ⅱ评分 | 0.663 | 0.263 | 6.365 | 1.941 | 1.159~3.249 | 0.012 |
| 合并感染 | 2.152 | 0.977 | 4.849 | 8.602 | 1.267~58.416 | 0.028 |
| 早期使用NIPPV不足a | 2.308 | 0.940 | 6.026 | 10.06 | 1.592~63.527 | 0.014 |
| 注：NIPPV为无创正压通气，APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，合并感染包括早期合并侵袭性真菌或细菌感染，OR为优势比，95%CI为95%可信区间，a指入RICU 72 h内每天使用NIPPV > 6 h且≤8 h | ||||||
病毒性肺炎所致ARDS患者APACHE Ⅱ评分、合并感染、早期使用NIPPV不足的受试者工作特征曲线下面积分别为0.748、0.707、0.714，提示APACHE Ⅱ评分、合并感染、早期使用NIPPV不足对NIPPV失败具有较高预测价值，见表 4及图 1。
| 危险因素 | AUC | 敏感度（%） | 特异度（%） | PPV(%) | NPV(%) | PLR | NLR | 约登指数 |
| APACHEⅡ评分 | 0.748 | 62.5 | 74.1 | 58.8 | 76.9 | 2.41 | 0.51 | 0.366 |
| 合并感染 | 0.707 | 56.3 | 85.2 | 69.23 | 76.67 | 3.8 | 0.51 | 0.415 |
| 早期使用NIPPV不足a | 0.714 | 68.8 | 74.1 | 61.1 | 80 | 2.65 | 0.42 | 0.429 |
| 注：NIPPV为无创正压通气，APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，合并感染包括早期合并侵袭性真菌或细菌感染，AUC为受试者工作特征曲线下面积，95%CI为95%可信区间，PPV为阳性预测值，NPV为阴性预测值，PLR为阳性似然比，NLR为阴性似然比，a指入RICU 72 h内每天使用NIPPV > 6 h且≤8 h | ||||||||
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| 图 1 APACHE Ⅱ评分、合并感染、早期使用NIPPV不足对NIPPV失败的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of APACHE Ⅱ score, early concurrent bacterial or fungal infections and insufficient use of NIPPV at an early stage for NIPPV failure |
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NIPPV在慢性阻塞性肺疾病急性加重和心源性肺水肿的疗效肯定，可降低气插管率和病死率[23-26]。本研究结果表明，NIPPV在病毒性肺炎所致ARDS的治疗同样有效。
本研究结果表明，患者在入RICU 72 h内使用NIPPV时间不足导致失败率增高。病毒性肺炎一旦发生ARDS，表明肺泡、肺间质损伤严重。使用NIPPV时，保持自主呼吸，EPAP持续存在吸气相和呼气相，防止肺泡塌陷。故在病情最严重的前3 d应持续使用，如每日使用时间较短，肺泡复张时间较短，容易塌陷，发生肺水肿、肺不张，加重病情。NIPPV可以及早应用于轻度ARDS，使肺泡复张完全，有效预防进一步演变为重度ARDS。
本研究结果显示，NIPPV失败组基线APACHEⅡ评分显著高于NIPPV成功组。表明重症ARDS患者NIPPV失败率明显增高，这类患者最初不宜选择NIPPV，以免延误气管插管，加重病情之风险。严重ARDS时，肺顺应性差或合并多器官功能障碍，NIPPV很难奏效[27-28]。另一方面，对于重症ARDS，NIPPV虽然可以改善氧合，但也存在很大的潜在危险性。一旦病情开始加重抑或肺间质水肿加重时NIPPV不安全，需要紧急气管插管。故严重ARDS不主张或慎重采取NIPPV治疗。笔者认为，病毒性肺炎继发的ARDS，由于肺水肿病情进展快，应严密监测病情变化，如病情不稳定，应提前终止NIPPV，不应等待氧合指数严重下降时才开始紧急采取ETI。但是，ICU患者如能严密监测，并随时完成气管插管，对于一般情况可，病情尚平稳，无明显肺外器官损伤的重症ARDS患者，也可试行NIPPV。严重ARDS是否采取ETI抑或NIPPV，应取决于各医疗单位的机械通气水平以及临床经验。
本研究还表明，早期合并感染的患者NIPPV容易失败。本研究一部分患者合并细菌感染或侵袭性曲霉感染，造成NIPPV失败率显著增高。有研究报道，病毒性肺炎容易发生侵袭性曲霉和革兰阳性球菌感染，增加了NIPPV治疗ARDS难度，不宜选择NIPPV，应立即选择ETI-MV[6, 29-30]。
值得提出的是，俯卧位通气是指通过气管插管在镇静下而实施的一种侵入性通气技术；本研究有1例患者采取俯卧位无创正压通气，氧合显著改善，成功避免了气管插管，应在今后临床研究中进一步探讨。
本研究虽然为前瞻性队列研究，但存在一定缺陷，如样本量小以及非随机对照临床试验研究等，有待今后开展多中心大样本随机对照临床试验进一步探索。
综上所述，NIPPV治疗病毒性肺炎合并ARDS具有挑战性，在ARDS早期持续使用NIPPV，有助于降低气管插管率。但重症或合并感染的ARDS不宜选择NIPPV，在初始即选择ETI-MV，避免延误甚至加重病情。在NIPPV过程中应严密观察病情变化，可在氧合指数下降前因病情变化终止NIPPV，不宜勉强坚持NIPPV。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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