儿童重症监护室(pediatric intensive care unit，PICU)中患儿病情危重，是使用中心静脉置管(central venous catheterization，CVC)的密集之地，其不仅保证了静脉输注的质量，还促使血液净化、体外膜肺等治疗手段的可操作性，对医疗技术的推进起了重要作用。随着CVC的广泛应用，原本在儿童中发生率极低的深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)现也逐年增加，CVC的应用已成为儿童患者DVT首要、独立危险因素^[1-2]。导管相关性静脉血栓(catheter-related thrombosis，CRT)即为CVC置入后，导管所在的深静脉或其邻近的静脉引流区域DVT的形成^[1]。CRT越来越受关注的同时，当前对CRT危险因素的研究尚不足。本研究采用前瞻性研究方法对浙江大学附属儿童医院2016年1月至2016年12月PICU住院期间留置CVC患儿的临床资料进行分析，以期提高中心静脉置管的安全性、制定出高质量的CRT风险评估标准、减少CRT的发生率提供更多的理论依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2016年1月至2016年12月期间在浙江大学附属儿童医院PICU住院期间留置CVC的患儿，纳入标准：既往无血栓病史(如脑梗死); 既往无CVC置管史; 置管、护理及拔管过程均在PICU。排除标准：资料记录不全; 置管期间或拔管时未能行多普勒超声检查; 置管期间曾行血液净化、体外膜肺等需使用抗凝剂的患儿。

根据纳入和排除标准，共纳入338例，年龄1~192个月，中位年龄16个月。其中男性203例(60.0%)，年龄1.1~192个月，中位数年龄为16个月，女性患儿135例(40.0%)，年龄1~156个月，中位数年龄为14.5个月。置管时间为0.5~78 d，中位数为9 d。

1.2 研究材料及相关因素选择

采用德国贝朗公司生产的非隧道式中心静脉导管，美国巴德公司生产的经外周静脉置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter，PICC)，所有导管均为单腔导管。超声仪器：PhilipAffiniti 50及Philip HD7。D-二聚体检测：德国西门子公司生产的Innovance D-Dimer试剂，配套Sysmex全自动凝血分析仪，正常参考范围 < 0.55 mg/L。CVC登记本：记录置管时间、拔管时间、置管深度、置管肢体周径及局部皮肤等情况。CRT的超声诊断标准：置管所在血管或与其相关邻近血管内完全无血流信号或探及少量血流信号。

置管类型：非紧急且预测置管时间大于15 d，留置PICC; 病情急、需快速置入CVC或者因使用呼吸机等致使颈部血管不易暴露的患儿，予经股静脉置管; 其余患儿选择经颈静脉置管。置管体侧：操作者的操作习惯、置管时患儿两侧血管情况以及不干扰其他治疗的原则。超声定位置管：如置管时患者血管条件好，所选血管充盈程度好，体表解剖定位清晰，则不用超声定位; 反之，患儿血管条件差，体表解剖定位不清则选择用超声定位后置管。预防性抗凝的选择：单号日置入CVC的患者使用; 双号日置入的患者不使用。预防性抗凝的方法：每次低分子肝素0.01 mL/kg肌肉注射，每12 h 1次，直至导管拔出或者患者有出血倾向。

1.3 研究方法

本研究为前瞻性观察研究，所有患儿置管前行D-二聚体检测，留置CVC后，置管人员详细记录患儿姓名、年龄、性别、疾病类型，置管时间，置管体侧、部位、深度，是否超声定位等。责任护士每天测量置管肢体同一部位的周径，检查管道是否在位、有无渗血渗液及局部皮肤红肿等。置管期间，定期行超声检查，置管第1、3、7、10、14天、以后每周1~2次以及拔管后，如患儿出现置管功能不良或置管侧肢体肿胀等情况，临时安排超声检查，发现CRT者予拔除CVC。所有CVC拔除时，均留取导管末端做培养。登记本上记录拔管时间，以及植入CVC期间是否使用糖皮质激素、肠外营养、预防性抗凝等治疗，有无CRT发生。根据是否发生CRT分为：血栓组和非血栓组。分析两组在性别、年龄、原发病、留置部位、置管类型、超声定位后置管、导管相关性感染、糖皮质激素、肠外营养、预防性使用抗凝剂、置管前D-二聚体等因素的差异，探索形成CRT的危险因素。本研究经医院伦理委员会审核通过(编号2016-IRB-248)，所有研究对象家属均签署知情同意书。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件包进行统计分析，计量资料因不符合正态分布采用中位数(四分位数)表示，组间比较进行秩和检验; 计数资料用频数(百分率)表示，组间比较采用χ2检验，对理论频数小于5的采用Fisher精确概率法。先进行单因素分析，筛选出P < 0.05的相关影响因素，再对这些因素进行Logistic多元回归分析, 筛选出CRT形成的独立危险因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 CRT的发生率

纳入研究的338例中心静脉置管患儿，血栓组患儿87例，非血栓组患儿251例，CRT的发生率为25.7%(87/338)。其中，因导管功能不良如回血不畅或无回血后由多普勒超声诊断者11例，肢体肿胀或皮肤颜色改变再由超声确诊2例，占3.8%(13/338);其余均无临床症状，仅由超声确诊74例，占21.9%(74/338)。

2.2 CRT的高发时间

本研究中，中心静脉置管3 d内拔除23例，4~7 d拔除104例，8~10 d拔除73例，11~14 d拔除68例，剩余70例的拔除时间大于14 d。CRT形成的时间范围为1~70 d，中位数为6 d，结果提示不同置管时间的CRT发生率差异有统计学意义(P=0.013)(表 1);其中置管24 h内有4例CRT发生，4~7 d是CRT形成的高发期，此期间检出率达12.4%(39/315)，之后血栓检出率又有所下降。

2.3 CRT和观察指标的单因素分析

如表 2所示，性别对血栓形成的影响差异无统计学意义(P=0.949);年龄对CRT形成有显著影响(P=0.001)，6~12个月之间患儿的血栓发生率最高，占同年龄组42.1%，其次是 > 10岁儿童，占同年龄组的37.5%;疾病类型对CRT的发生影响无统计学意义(P=0.219);左右侧置管的血栓发生率差异无统计学意义(P=0.862);置管类型对CRT形成差异有统计学意义(P < 0.01)，PICC患儿血栓发生率高达57.1%(16/28)，显著高于非隧道式CVC患儿; 非隧道式CVC中，经股静脉与经颈内静脉置管患儿的血栓发生率差异无统计学意义(P=0.785);置管时超声定位对CRT形成影响无统计学意义(P=0.961);导管相关性感染与CRT形成影响无统计学意义(P=0.483);肠外营养可能是血栓形成的危险因素(P=0.016)，进行肠外营养患儿血栓发生率高达38.9%(21/54)，无肠外营养患儿血栓发生率为23.2%(66/284);使用糖皮质激素与CRT形成影响有统计学意义(P=0.039);预防性抗凝与CRT形成差异无统计学意义(P=0.192)，其中所有使用抗凝剂的患儿未出现严重出血情况。血栓组置管前D-二聚体范围0.06~25.0 mg/L, 其中位数为1.045 mg/L，非血栓组置管前D-二聚体范围0.05~24.64 mg/L，其中位数为1.22 mg/L，两组置管前D-二聚体比较差异无统计学意义(P=0.243)。

2.4 Logistic回归分析

单因素分析提示年龄、置管类型、使用糖皮质激素、肠外营养可能是CRT形成的危险因素，进一步多因素Logistic回归分析，结果提示置管类型(OR=1.662，95%CI：1.106~2.498，P=0.014)、使用糖皮质激素(OR=2.088，95%CI：1.239~3.517，P=0.006)、肠外营养(OR=2.398，95%CI：1.260~4.564，P=0.008)是形成CRT的独立危险因素，见表 3。

3 讨论

CVC为患者提供了快速、持久的生命通道，临床应用越来越广泛，其并发症也越来越受到关注，其中CRT是CVC最常见的并发症^[2]。CRT的发生不仅会使导管功能不良，局部血管堵塞出现相关症状，严重者甚至因血栓脱落导致肺栓塞出现生命危险。

2014年一项对儿童的Meta分析认为CRT的发病概率为0.20(95%CI:0.16~0.24)^[3]。本次研究中CVC患儿的CRT发生率为25.7%，其中有症状血栓占3.8%，无症状血栓占21.9%。无症状血栓发生率高，考虑与以下因素有关：儿童毛细血管网丰富，血管堵塞时，侧支循环很快建立; 留置CVC的患儿定期行超声检查，发现血栓后立即处理，致使血栓不会出现进一步增大、脱落等。

本研究中CRT形成的时间中位数为6 d，置管后4~7 d是CRT形成的高发期。目前，大多数学者的研究支持CRT主要发生于置管后1~2周^{[1, 4]}。CRT的发生率与置管时间不成正比，分析原因如下：1)置管早期凝血-抗凝-纤溶机制失衡，随着置管时间的延长，该机制达到动态平衡; 2)患者的疾病逐渐好转，影响血栓发生的因素减少; 3)置管早期，患者会刻意减少置管侧的活动，血流变慢，促使血栓形成，随着患者对导管的逐渐适应，置管侧的活动恢复正常，血流改善。

D-二聚体在血栓患者体内增高并非特异性的，其他疾病如恶性肿瘤、创伤、严重感染、肝脏疾病、大手术后等也可以导致患者体内D-二聚体水平升高^[5]。本研究中，置管前血栓组和非血栓组的D-二聚体均明显高于正常，笔者认为其增高为原发疾病对体内凝血/纤溶系统的影响所致; 两组间进行比较时，差异无统计学意义，认为两组置管前凝血/纤溶系统状况相当。在进一步的研究中，可以同时收集置管后的D-二聚体，探讨其变化对预测血栓形成是否有意义。

笔者认为CRT发病率与性别无相关性，与国内外大多数学者观点一致^{[1, 6]}。本研究结果显示年龄不是形成CRT的独立危险因素，但在CRT发生的单因素分析中6个月~1岁以及 > 10岁患儿的发生风险高于其他年龄段，考虑年龄仍为影响CRT形成的间接因素。目前的研究也普遍支持儿童CRT的发生在年龄上呈双峰现象^[4]。这两个年龄段CRT发生率高的原因分析如下：6个月后婴儿体内的胎传抗体逐渐消失，自身免疫系统尚不完善，发病更易危重，且不同年龄段的儿童凝血功能不尽相同，该年龄段婴儿纤维蛋白原的含量逐渐增多^[7]，导致血栓发生率增高; 青春发育期激素水平的改变，以及体内脂肪迅速积累，可能是 > 10岁儿童血栓发生率增高的原因。

目前，有学者认为CRT的发生率在不同疾病人群中也大不相同。本研究认为疾病类型与CRT的发生无关，考虑可能会受下列因素影响：既往多是针对单病种的研究，本研究将住院的第一诊断作为疾病类型，而入住PICU患儿的疾病危重，大部分患儿存在多个系统受累，有时甚至难以区分哪种疾病占主导; 既往研究中CRT发生率较高的疾病包括肿瘤、血液疾病、肾脏疾病、先天性心脏病、肠道炎症性病变、短肠综合征等^[4]，在本研究中该病种样本量太少，可以考虑扩大样本量后行进一步研究。

笔者认为体侧与CRT的发生无关，与Wigering等^[8]的结论一致。同时本研究认为患儿置入PICC较置入其他类型CVC的CRT发生率高，与大多数研究者的意见一致^[9]。因置入PICC后CRT发生率明显增高，故针对置管部位的研究，仅在非隧道式CVC置管的患儿中进行比较，结果显示两者与CRT的形成，差异无统计学意义，分析本研究中可能的影响因素：患儿置管后均由医务人员看护，经股静脉和经颈内静脉置管处的清洁程度无明显差异，同时上下肢的制动情况也较一致，减少了感染和制动情况对CRT形成的影响。

现在，超声辅助置管的研究主要是集中在一次穿刺置管成功率以及急性置管并发症的发生情况(如误穿动脉、血肿等)，其与CRT的关系尚未见到相关研究。笔者认为超声定位后置管与无超声定位对CRT的形成无显著影响，可能与超声定位置管并不增加一次穿刺置管成功率有关^[10-11]。本研究中，选择使用超声定位置管患儿的血管条件普遍比无超声定位置管患儿差，该选择可能对研究结果有干扰，可进一步行随机对照研究。同时，因超声定位能提高置管成功率^[12]，对于休克、血管壁塌陷等体表解剖定位不清楚的患儿，笔者仍推荐使用。

目前，有学者认为CRT和中心静脉导管相关性感染(catheter-related infection，CRI)成正相关性^[13]。但本研究并未发现CRI是CRT发生的危险因素，可能与我科导管末端培养的阳性率低(3.25%，11/338)有关。影响导管末端培养阳性率的因素如下：PICU患儿病情危重，抗生素使用倾向于“重拳猛击”; 本院PICU患儿置管时间普遍较短，置管周期中位数为9 d (0.5，78) d，从而减少了细菌定植、繁殖的机会。

本研究结果显示，预防性抗凝未减少CRT的发生。早期，部分学者^[14]认为预防性抗凝能够明显降低CRT的发生率。该治疗曾在临床上广泛使用。后来，更多的团队进行了前瞻性的研究，结果显示预防性抗凝对减少CRT发生的作用不显著^[15-16]。现在，美国胸科医师学会指南中针对儿童的血栓预防和治疗中提出：短期或中期行CVC的患儿不推荐预防性抗凝治疗来预防血栓^[17]。

肠道疾病置入CVC行长期全肠外营养的患儿，CRT发生率显著增高^[18]。但非肠道疾病患儿中短期进行肠外营养与CRT的关联如何，尚未见到报告。本研究中，需要肠外营养的患儿大部分原发病不是肠道疾病，且只需要中短期的肠外营养，结果显示这部分患儿的肠外营养也是CRT发生的独立危险因素。

PICU中使用糖皮质激素的患儿很多见，但糖皮质激素与CRT之间的关系，亦无相关报告。纳入本研究的为置管期间全身使用糖皮质激素(包括口服和静脉用药)的患儿，结果显示使用糖皮质激素是形成CRT的独立危险因素。糖皮质激素的使用，会直接影响机体的凝血功能，致使机体呈现高凝状态^[19]，因此，置入CVC的患儿使用糖皮质激素会增加CRT的发生率。

综上所述，PICU病房中，置入CVC患儿CRT的发生率为25.7%;无临床症状的CRT为主，为21.9%，有症状的CRT为3.8%;CRT在置管后24 h内即可形成，高发期为置管后4~7 d; 其中置入导管类型为PICC、肠外营养和糖皮质激素是CRT形成的独立危险因素。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突