2020, Vol. 29
脑卒中是一种常见的脑血管疾病, 急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）占脑卒中的60%~80%[1], 它是各种原因导致脑组织血液供应障碍, 并由此产生缺血缺氧性坏死, 进而出现神经功能障碍的一组临床综合征。AIS发病率较高, 且起病迅速, 病残率及病死率均较高, 严重威胁公众健康。“时间就是大脑”, 早识别, 早诊断, 早治疗在AIS治疗中显得尤为重要。目前, 溶栓治疗是早期恢复脑灌注的重要措施。自从静脉溶栓治疗AIS以来, 其作用越来越受到关注。但是溶栓治疗后AIS患者可能发生一系列并发症, 例如症状性脑出血、神经功能恶化, 严重者甚至死亡。目前已有关于AIS患者静脉溶栓的预后研究, 但尚缺乏在溶栓前预测临床预后的可靠指标。本研究旨在探讨在AIS患者静脉溶栓前识别可能出现神经功能不良预后的相关指标, 从而减少并发症的发生, 改善AIS患者预后。
关于中性粒细胞和淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）的早期研究提出其可以作为阑尾炎的诊断标志物[2]。随研究深入, NLR的应用范围极其广泛, 包括早期癌症的预测、化疗药物的敏感性、血管外科手术患者的危险分层、区分非酒精性脂肪肝患者等。在急慢性心脑血管疾病中, NLR可作为一种独立的预后因素[3]。目前研究发现, AIS患者早期较高的白细胞和中性粒细胞计数与梗死面积、卒中严重程度相关[4]。外周淋巴细胞计数较低与AIS患者发病3个月后的神经功能预后不良相关[5]。但尚缺乏研究NLR与证实静脉溶栓的AIS患者的预后的关系。因此本研究旨在探讨NLR与静脉溶栓的AIS患者预后间的关系。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性研究2016年1月至2019年1月北京大学人民医院急诊科及重症监护室符合AIS诊断标准的147例静脉溶栓患者。AIS定义为各种原因导致脑组织血液供应障碍, 并由此产生缺血缺氧性坏死, 进而出现神经功能障碍的一组临床综合征。患者排除标准包括:①AIS发病前1周内或入院后72 h内合并感染; ②有血液病或者癌症病史; ③使用类固醇或者免疫抑制剂; ④临床资料不完备。本研究经医院伦理委员会审批通过, 编号2020PHB027-01。
1.2 研究方法收集患者临床资料, 包括一般情况（年龄、性别）和既往病史（高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症、房颤、脑血管病）。高血压病定义为静息状态下收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）, 舒张压≥90 mmHg, 或者既往使用抗高血压药物, 或有高血压病史。糖尿病定义为空腹血糖≥7 mmol/ L, 餐后血糖≥11.1 mmol/L, 使用糖尿病药物, 或既往确诊糖尿病（包括1型和2型）。高脂血症定义为低密度脂蛋白（LDL）≥4.1 mmol/ L, 总胆固醇水平（TC）≥6.2 mmol/L, 或既往诊断高脂血症。心房颤动（房颤）定义为心电图示房颤或房颤发作时记录的房颤, 或既往诊断房颤。
所有患者均于入院即刻采集血样（溶栓前）进行分析, 检测白细胞计数（WBC）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血清肌酐（SCr）、血糖（GLU）等实验室指标。计算NLR为中性粒细胞计数与淋巴细胞计数之比。
所有患者均在急性缺血性脑卒中发病4.5 h内行静脉内溶栓治疗, 均使用阿替普酶溶栓治疗, 为0.9 mg/kg（最大剂量为90 mg）, 总剂量的10%静脉推注, 剩余剂量在随后60 min持续静脉滴注。溶栓后, 对所有无检查禁忌证的患者行头颅磁共振成像检查。基于美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分评估患者AIS的严重程度。本研究定义NIHSS≥6分为中重度卒中, NIHSS < 6分为轻度卒中[6]。在卒中发生3个月后行随访, 评估AIS功能预后, 使用改良Rankin量表（mRS, 评分范围为0~6）测量。mRS为3~6分定义为神经功能预后不良。
1.3 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。将研究人群分为NLR≤2组、2 < NLR < 3组和NLR≥3组, 符合正态分布的计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示, 组间比较采用方差分析。非正态分布的计量资料以中位数及四分位数[M（QL, QU）]表示, 组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验, 计数资料以频数（百分率）表示, 组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。双变量相关采用Spearman秩相关。采用多因素Logistic回归分析与溶栓后AIS患者神经功能预后不良的危险因素, 以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 各组AIS患者一般资料比较共有147例AIS患者符合标准且完成3个月的随访。患者的一般资料如表 1所示。AIS患者年龄（65.4±12.4）岁, 男性111例（75.5%）。AIS患者按NLR值分为3组, 第1组（NLR≤2）37例（25.2%）, 男性28例（75.7%）; 第2组（2 < NLR < 3）31例（21.1%）, 男性21例（67.7%）; 第3组（NLR≥3）79例（53.7%）, 男性62例（78.5%）。全部患者中男性比例高, 男性为AIS的高危人群（P=0.049）。
| 指标 | 总体 (n=147） |
NLR≤2组 (n=37） |
2 < NLR < 3组 (n=31） |
NLR≥3组 (n=79） |
检验值 | P值 |
| 年龄（岁, Mean±SD） | 65.4±12.4 | 67.1±11.2 | 65.1±11.2 | 64.7±13.3 | 0.503 | 0.606 |
| 男性（例, %） | 111（75.5） | 28（75.7） | 21（67.7） | 62（78.5） | 1.310 | 0.049 |
| 既往史（例, %） | ||||||
| 高血压病 | 93（63.3） | 22（59.5） | 15（48.4） | 56（70.9） | 4.928 | 0.036 |
| 糖尿病 | 46（31.3） | 14（37.8） | 8（25.8） | 24（30.4） | 1.174 | 0.548 |
| 冠心病 | 35（23.8） | 9（24.3） | 6（19.4） | 20（25.3） | 1.409 | 0.852 |
| 房颤 | 24（16.3） | 7（18.9） | 5（16.1） | 12（15.2） | 0.231 | 0.879 |
| 高脂血症 | 15（10.2） | 2（5.4） | 3（9.7） | 10（12.7） | 1.512 | 0.482 |
| 脑血管病a | 28（19.0） | 5（13.5） | 8（25.8） | 15（19.0） | 1.645 | 0.437 |
| 其他b | 69（46.9） | 20（54.1） | 9（29.0） | 40（50.6） | 5.324 | 0.075 |
| 实验室结果 | ||||||
| 收缩压（mmHg, Mean±SD） | 149.3±24.7 | 150.1±26.3 | 151.9±28.9 | 147.5±22.3 | 0.437 | 0.647 |
| 舒张压（mmHg, Mean±SD） | 82.5±19.3 | 84.1±18.5 | 82.6±25.5 | 81.9±17.0 | 0.169 | 0.845 |
| WBC [×109, M(QL, QU)] | 7.70（6.24, 9.19） | 7.24（6.19, 8.19） | 6.25（5.42, 7.17） | 8.62（6.97, 10.88） | 18.715 | < 0.01 |
| NEUT [×109, M(QL, QU)] | 4.93（3.79, 6.84） | 3.74（3.08, 4.59） | 3.96（3.41, 4.82） | 6.69（5.47, 8.35） | 49.971 | < 0.01 |
| LYM [×109, M(QL, QU)] | 1.57（1.11, 2.12） | 2.69（2.15, 3.05） | 1.62（1.48, 1.84） | 1.19（0.84, 1.62） | 75.250 | < 0.01 |
| NLR [M(QL, QU)] | 3.27（1.98, 5.45） | 1.60（1.27, 1.80） | 2.54（2.27, 2.82） | 5.11（4.15, 7.42） | 12.473 | < 0.01 |
| PLT（×109, Mean±SD） | 224.2±57.1 | 219.70±50.89 | 219.71±50.00 | 225.00±62.55 | 0.393 | 0.676 |
| GLU[mmol/L, M(QL, QU)] | 6.89(5.82, 8.55） | 7.06(5.86, 9.11） | 6.89(5.61, 9.41） | 6.72(5.81, 8.25) | 0.902 | 0.048 |
| TC（mmol/L, Mean±SD） | 4.7±1.2 | 4.64±0.98 | 5.01±1.24 | 4.60±1.24 | 1.302 | 0.851 |
| TG[mmol/L, M(QL, QU)] | 1.69（1.20, 2.86） | 2.00（1.53, 2.82） | 1.84（1.18, 3.90） | 1.65(1.15, 2.66) | 1.514 | 0.198 |
| HDL（mmol/L, Mean±SD） | 1.2±0.3 | 1.19±0.26 | 1.30±0.35 | 1.16±0.31 | 2.545 | 0.082 |
| LDL（mmol/L, Mean±SD） | 2.8±1.0 | 2.74±0.86 | 2.95±1.02 | 2.71±1.01 | 0.680 | 0.058 |
| SCR[μmol/L, M(QL, QU)] | 68.00（59.00, 82.00） | 69.00（58.50, 78.50） | 65.00(54.00, 79.00） | 69.00(59.00, 87.00) | 1.913 | 0.046 |
| FIB（mg/dL, Mean±SD） | 311.8±67.9 | 307.38±54.05 | 305.87±47.17 | 316.20±79.82 | 0.360 | 0.698 |
| 注:a脑血管病包括出血性和缺血性脑卒中; b其他包括肾功能不全、手术病史、胃食管反流病、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘; WBC为白细胞, NEUT为中性粒细胞, LYM为淋巴细胞, NLR为中性粒细胞/淋巴细胞比, PLT为血小板, GLU为葡萄糖, TC为胆固醇, TG为甘油三酯, HDL为高密度脂蛋白, LDL为低密度脂蛋白, SCR为血肌酐, FIB为纤维蛋白原 | ||||||
入院时中重度卒中100例（68.0%）。随访3个月, 发生不良预后65例（44.2%）, 死亡8例（5.4%）; 第三组患者中重度卒中较多, 预后较差, 病死率最高, 见表 2。
| 指标 | 总体 (n=147） |
NLR≤2 (n=37） |
2 < NLR < 3 (n=31） |
NLR≥3 (n=79） |
统计值 | P值 |
| NIHSS≥6 | 100（68.0） | 22（59.5） | 18（58.1） | 60（75.9） | 1.022 | 0.008 |
| mRS≥3 | 65（44.2） | 10（27.0） | 10（32.3） | 45（57.0） | 2.791 | 0.003 |
| 死亡 | 8（5.4） | 1（2.7） | 1（3.2） | 6（7.6） | 0.768 | 0.461 |
NLR与NIHSS评分呈正相关（r=0.145, P=0.007;图 1）, 说明NLR比值越高, AIS患者卒中严重程度越重。但是相关系数r=0.145, 尽管有统计学意义, 但相关性非常弱, 仍需扩大样本量。
|
| 图 1 NLR与NIHSS评分的相关性（r =0.145, P=0.007, n=147） Fig 1 The correlation of NLR and NIHSS score (r=0.145, P=0.007, n=147) |
|
|
单因素分析中性别、高血压病、白细胞计数、血清肌酐、血糖各组间的差异有统计学意义（P < 0.05）, 见表 1。
采用多因素Logistic回归分析, 结果显示NLR对AIS卒中严重程度有显著影响（OR=2.044, 95%CI:1.011~8.566, P=0.006）, NLR对溶栓后AIS神经功能预后不良亦有显著影响（OR=3.744, 95%CI:0.997~4.713, P=0.003）, 而NLR对溶栓后AIS死亡结局无影响（OR=0.591, 95%CI:0.750~1.933, P=0.442）, 见表 3。
| NLR分组对AIS患者mRS评分(mRS≥3)的影响 | ||||||
| 危险因素 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
| WBC | 0.087 | 0.481 | 0.033 | 0.857 | 1.091 | 0.425~2.802 |
| NEUT | 0.281 | 0.554 | 0.257 | 0.612 | 0.775 | 0.255~2.238 |
| LYM | 0.377 | 0.763 | 0.244 | 0.622 | 1.458 | 0.327~6.506 |
| NLR | 0.643 | 0.456 | 1.986 | 0.003 | 3.744 | 0.997~4.713 |
| NLR分组对AIS患者NIHSS评分（NIHSS≥6）的影响 | ||||||
| 危险因素 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
| WBC | 1.288 | 0.902 | 2.038 | 0.153 | 3.626 | 0.619~21.253 |
| NEUT | 1.454 | 0.975 | 2.225 | 0.136 | 0.234 | 0.927~1.049 |
| LYM | 0.183 | 1.114 | 0.027 | 0.870 | 0.833 | 0.094~7.395 |
| NLR | 0.946 | 0.477 | 3.932 | 0.006 | 2.044 | 1.011~8.566 |
| NLR分组对AIS患者死亡的影响 | ||||||
| 危险因素 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
| WBC | 0.220 | 0.771 | 0.082 | 0.775 | 1.247 | 0.275~5.644 |
| NEUT | 0.320 | 0.905 | 0.125 | 0.723 | 0.726 | 0.123~4.277 |
| LYM | 0.220 | 1.553 | 0.020 | 0888 | 1.246 | 0.059~26.138 |
| NLR | 0.506 | 1.009 | 0.251 | 0.442 | 0.591 | 0.750~1.933 |
目前研究证实炎症反应参与了AIS疾病的起始、进展过程[7]。AIS涉及酸中毒、生物能量衰竭、细胞内钙增加、补体激活、血脑屏障破坏和白细胞浸润等多种复杂的病理生理过程[8]。AIS发生时脑组织细胞缺血缺氧, 导致神经元细胞坏死及活性氧自由基产生, 促使炎症细胞大量激活, 炎症介质释放入血, 触发一系列炎症级联反应, 导致全身性炎症反应[9]。这些过程共同导致白细胞及中性粒细胞数升高。中性粒细胞是一种炎症标志物, 与正常人相比, AIS患者外周血中性粒细胞明显升高。AIS起病后, 在数小时内中性粒细胞在脑血管中积聚, 导致梗死灶扩大, 阻碍微血管灌注[10]。
在缺血的大脑组织中, 中性粒细胞急剧增高, 可能导致一些炎症介质（如蛋白酶或自由基）释放到受损区域, 加重脑细胞损伤。研究证实, AIS患者早期白细胞增多和中性粒细胞增多与MRI评估的梗死面积相关[11]。有研究发现, 在AIS患者入院时, 较高的白细胞总数和中性粒细胞计数与卒中严重程度相关[5]。淋巴细胞升高的时间晚于中性粒细胞（AIS后3~6 d）[12]。淋巴细胞在炎症的愈合和修复中发挥重要作用, 淋巴细胞计数越低, 梗死面积越大, 神经功能越差。临床证据表明, 较低的淋巴细胞计数与早期较差的神经功能和较差的长期神经功能预后有关[13]。
NLR是一种与中性粒细胞和淋巴细胞都有联系的指标, 可反映全身炎症反应。NLR的优势在于入院时即易于评估。近期研究证实, NLR是冠状动脉综合征严重程度和病死率的独立预测因子[14]。对由亚急性炎症导致的心血管疾病或动脉粥样硬化有重要的参考价值。NLR升高与冠心病的危险因素有相互作用, 可独立地预测稳定型冠心病的发生、进展及死亡[15]。目前研究报道NLR对急性卒中患者的病死率或神经功能预后具有预测价值[16]。入院时较高的NLR被发现与AIS患者60 d内的病死率有关[14]。有研究发现[3], NLR是急性缺血性AIS患者接受静脉溶栓治疗3个月后出现症状性脑出血或预后不良的独立因素。Brooks等[17]的研究证明, NLR可以预测AIS患者接受静脉溶栓治疗90 d后的临床功能恢复结局, 他们发现NLR > 5.9可以预测较差的神经功能结局（mRS 4~6）（OR=6.73, 95%CI:1.27~35.73）和在3个月时死亡（OR=6.69, 95%CI:1.7~26.3）。Maestrini等[11]研究证明, NLR可以预测静脉溶栓患者发生颅内出血的可能, 并被Guo等[18]在我国人群中的研究证实。与之前的研究一致, 本研究显示了高NLR与出院3个月后患者的神经功能恢复不良结果相关。既往研究证实AIS患者溶栓病死率较高, 为13%~28%[19]。而本研究的溶栓患者病死率较低（5.4%）, 且没有发现较高的NLR与病死率之间的联系, 可能是由于本研究中轻度卒中患者比例较高（40%以上）, 因此本研究结果可能更好地反映了临床实际情况, 为进一步拓展NLR对AIS患者的溶栓后临床结局的预测价值提供了依据。
NIHSS评分是一种有效、可靠、可重复的神经严重程度评估量表, 与脑梗死面积相关。本研究证实NLR与NIHSS评分呈正相关, 间接说明NLR与脑梗死的面积相关, AIS患者NLR越高, 卒中严重程度越重, 而相关性分析虽有统计学意义, 但相关性非常弱, 仍需扩大样本量。本研究显示, NLR与入院时AIS患者脑卒中的严重程度、溶栓后短期不良预后有关。入院时高NLR值是AIS卒中严重程度和溶栓后短期不良预后的标志。有研究发现, AIS溶栓后发生出血的并发症和死亡的患者中, WBC和NLR比例高于未出血患者和存活患者[20]。可能的机制是这些生物标志物参与动脉粥样硬化卒中的病理过程, 导致炎症反应的发生, 因此NLR也许可以作为预测静脉溶栓治疗AIS患者不良预后的指标。此外, AIS患者的早期危险分层对制定合适的治疗方案和改善预后非常重要, 应在患者入院后尽快进行危险评估。NLR是一种简单易得的指标, 可由全血细胞计数中获得。较高的NLR可以提示更严重的AIS类型, 是临床有效的危险分层工具。
本研究局限性:为单中心回顾性研究, 可能导致选择偏倚; 样本量偏小, 统计效能偏低; 对影响炎症标志物的疾病和因素未能完全排除, 可能存在混杂因素。
综上所述, 本研究发现NLR是预测AIS入院时卒中严重程度、溶栓后AIS神经功能不良结局一个简单、易获得指标, 但仍需前瞻性大样本临床研究验证。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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