2020, Vol. 29
2 成都市第一人民医院心血管内科 610041;
3 四川省自贡市富顺县人民医院急诊科 643200
急性肺栓塞（acute pulmonary embolism, APE）是急诊常见的危急重症之一，发病率高，是心血管疾病中继急性心肌梗死和脑卒中后的第三大常见死亡原因[1-4]。基于美国对国内住院患者数据的回顾性研究显示，肺栓塞入院人数从1993年的近6万人（23/10万人）增加到2012年的20.2万人（65/10万人），且每年有6万至10万人死于肺栓塞[1, 5]。Charlson合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI）以及年龄调整的Charlson合并症指数（age-adjusted Charlson comorbidity index, ACCI）相对全面地反映了患者的伴随疾病状况，与多种疾病的预后密切相关，且CCI已经在国内外用于APE预测模型[2, 6-8]，但目前尚未见ACCI预测APE短期病死率的报道。为进一步判断CCI及ACCI对于预测APE患者30 d全因病死率的临床价值，本研究对自贡市第四人民医院APE患者进行回顾性病例对照研究，现报道如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料纳入标准：⑴2014年1月1日至2017年12月31日期间在自贡市第四人民医院住院的所有出现APE症状体征患者；⑵年龄≥18岁；⑶超声或CT肺血管造影（CT pulmonary angiography，CTPA）影像学检查符合APE诊断；⑷经治医生在电子病历系统确诊肺栓塞并建议给予抗凝和（或）溶栓治疗[9]。
排除标准：⑴反复多次出现APE症状除首次发作纳入研究外，其他时间发作不纳入研究；⑵缺乏CCI、肺栓塞严重指数（pulmonary embolism severity index, PESI）[10]临床参数以及无法随访预后的患者。本研究通过自贡市第四人民医院伦理委员会审核（编号：180720）。
1.2 数据搜集首先通过医院嘉禾科研自主平台检索2014—2017年所有疑诊肺栓塞的病例，然后通过医院信息系统（hospital information system，HIS）、实验室信息系统（laboratory information system, LIS）和图片存档与通信系统（picture archiving and communication system，PACS）查询相关资料，满足条件的患者纳入研究，再通过查询HIS系统及电话随访确认患者是否发生入院30 d死亡。两名研究人员负责数据收集及整理，一名负责搜集数据，另一名负责复核数据，其均对本研究的目的不知情。数据通过SPSS 25.0进行存储，基于SPSS设计的数据模板包括五个部分：⑴人口学特征，包括患者的性别和年龄；⑵入院时或初次出现症状时的生命体征，包括患者的体温、心率、呼吸频率、收缩压、动脉血氧饱和度、精神状态改变; ⑶合并症，包括冠心病、充血性心力衰竭、周围性血管疾病、脑血管疾病、痴呆、慢性阻塞性肺病、结缔组织疾病、消化性溃疡疾病、肝脏疾病、糖尿病、中重度慢性肾脏疾病、偏瘫、白血病、恶性淋巴瘤、实体瘤、艾滋病；⑷入院或初次就诊时的实验室检查数据包括总胆红素、肌酐、D-二聚体、肌钙蛋白、脑钠肽；⑸终点指标为入院后30 d的全因病死率。
1.3 评分计算方法参考2014年欧洲心脏病学会APE诊治指南计算PESI及简化肺栓塞严重指数（simplified pulmonary embolism severity index, sPESI）[10-11]（表 1），参考已有研究[2, 8, 12]方法计算CCI及ACCI（表 2）。
| 参数 | PESI | sPESI |
| 年龄 | 以年龄为分数 | 1 (年龄 >80 岁) |
| 男性 | 10 | - |
| 肿瘤 | 30 | 1 |
| 慢性心力衰竭 | 10 | 1 |
| 慢性肺部疾病 | 10 | |
| 脉搏≥110 次/min | 20 | 1 |
| 收缩压 <100 mmHg | 30 | 1 |
| 呼吸 >30次/min | 20 | - |
| 体温 <36 ℃ | 20 | - |
| 精神状态改变 | 60 | - |
| 动脉血氧饱和度 <90% | 20 | 1 |
| 注：PESI为肺栓塞严重指数；sPESI为简化肺栓塞严重指数；1 mmHg=0.133 kPa | ||
| 指标 | CCI | ACCI |
| 合并症 | ||
| 冠心病、充血性心力衰竭、周围性血管疾病、脑血管疾病、痴呆、慢性阻塞性肺病、结缔组织 疾病、消化性溃疡疾病、肝脏疾病(轻度)、糖尿病(不伴随其他器官损害) | 1（每项1分） | 1（每项1分） |
| 中度到重度的慢性肾脏疾病、偏瘫、白血病、恶性淋巴瘤、无转移实体瘤、糖尿病(伴随 其他器官损害) | 2（每项2分） | 2（每项1分） |
| 肝脏疾病(中重度) | 3（每项3分） | 3（每项3分） |
| 伴有转移实体瘤、艾滋病 | 6（每项6分） | 6（每项6分） |
| 年龄 | ||
| 50~59岁 | - | 1 |
| 60~69岁 | - | 2 |
| 70~79岁 | - | 3 |
| 80~89岁 | - | 4 |
| 90~99岁 | - | 5 |
| 注：CCI为Charlson合并症指数；ACCI为年龄调整的Charlson合并症指数 | ||
正态分布的计量定量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，非正态分布计量数据以中位数（四分位数）表示，分类资料以频数（百分率）表示。通过SPSS 25.0进行独立样本t检验、卡方检验、Fisher确切概率法、Mann-Whitney U检验以及单因素logistic回归分析，通过MedCalc 17.8.5版绘制不同评分系统预测预后的受试者工作（ROC）曲线，使用PredictABEL程序包通过R 3.4.4计算净重新分类指数（net reclassification improvement, NRI）、综合判别指数（integrated discrimination improvement, IDI）值。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 纳入的APE患者一般资料自贡市第四人民医院2014年1月1日至2017年12月31日满足研究条件的APE患者共205例，年龄23~91岁，（68.66±12.80）岁，30 d全因死亡人数23例，全因病死率为11.22%。存活组与死亡组比较，年龄、血红蛋白、总胆红素、肌酐、D-二聚体、肌钙蛋白、脑钠肽以及治疗方式等指标差异无统计学意义（P < 0.05），男性比例、PESI、sPESI≥1构成比、CCI、ACCI评分差异有统计学意义（P < 0.05），见表 3。
| 指标 | 合计(n=205) | 存活组(n=182) | 死亡组(n=23) | t/Z/χ2值 | P值 |
| 年龄 (岁，Mean±SD) | 68.66±12.80 | 68.80±13.11 | 67.57±10.17 | -0.436 | 0.663 |
| 男性（例，%） | 125(60.98) | 105(57.69) | 18(78.26) | 5.059 | 0.024 |
| 血红蛋白（g/L，Mean±SD） | 116.05±24.03 | 115.84±23.78 | 117.70±26.38 | 0.348 | 0.728 |
| 总胆红素[μmol/L, M(QL,QU)] | 14.50 （10.35, 20.00） | 14.75 （10.50, 20.00） | 13.60 （9.10, 24.30） | -0.632 | 0.527 |
| 肌酐[μmol/L, M(QL,QU)] | 69.20（53.60, 89.15） | 68.95（53.40, 87.50） | 75.50（54.30, 116.20） | -1.363 | 0.173 |
| D-二聚体 [ng/mL, M(QL,QU)] | 5.19（2.18,11.26） | 4.98（1.80,11.18） | 7.63（2.64,16.97） | -1.488 | 0.137 |
| 肌钙蛋白I [ng/mL, M(QL,QU)] | 0.04（0.00,0.26） | 0.03（0.00,0.25） | 0.07（0.00,0.29） | -0.598 | 0.550 |
| 脑钠肽[pg/mL, M(QL,QU)] | 124.49（36.99,286.63） | 119.42（36.63,285.17） | 174.57（38.67,465.38） | -1.432 | 0.152 |
| 抗凝治疗(例，%) | 205(100) | 182(100) | 23(100) | - | 1.000 |
| 再灌注治疗(例，%) | 9(4.39) | 7(3.85) | 2(8.70) | 1.144 | 0.285 |
| CCI[M(QL,QU)] | 2.00（1.00,3.00） | 2.00（1.00,3.00） | 3.00（2.00,6.00） | -3.619 | <0.01 |
| ACCI[ M(QL,QU)] | 4.00（3.00,6.00） | 4.00（3.00,6.00） | 6.00（5.00,8.00） | -2.813 | 0.005 |
| PESI（Mean±SD） | 97.74±32.59 | 94.02±29.69 | 127.13±39.72 | 4.836 | <0.01 |
| sPESI≥1(例，%) | 132(64.39) | 111(60.99) | 21(91.30) | 8.814 | 0.004 |
以30 d全因死亡作为终点指标，将CCI、ACCI、PESI、sPESI等四种评分分别纳入单因素Logistic回归方程，结果表明CCI、ACCI、PESI、sPESI均为预测APE患者30 d全因死亡的独立危险因素（P < 0.05），见表 4。
| 评分 | 回归 系数 | 标准误 | Wald | P值 | OR值 | 95%CI |
| CCI | 0.319 | 0.097 | 10.710 | 0.001 | 1.376 | 1.136~1.665 |
| ACCI | 0.208 | 0.087 | 5.750 | 0.016 | 1.231 | 1.039~1.459 |
| PESI | 0.026 | 0.006 | 16.705 | <0.01 | 1.026 | 1.013~1.039 |
| sPESI | 0.852 | 0.224 | 14.514 | <0.01 | 2.345 | 1.513~3.636 |
|
| 图 1 CCI、ACCI、PESI、sPESI 预测急性肺栓塞30 d全因病死率ROC曲线 |
|
|
如表 5所示，CCI预测APE患者30 d全因病死率的ROC曲线下面积0.726（P < 0.01），约登指数为0.321，灵敏度为82.61%，特异度为49.45%；ACCI预测APE患者30 d全因病死率的ROC曲线下面积为0.679（P=0.001），约登指数为0.321，灵敏度为78.26%，特异度为53.85%；PESI预测APE患者30 d全因病死率的ROC曲线下面积0.768（P < 0.01），约登指数0.447，灵敏度为82.61%，特异度为62.09%；sPESI预测APE患者30 d全因病死率的ROC曲线下面积0.743（P < 0.01），约登指数为0.394，灵敏度为60.87%，特异度为78.57%。四种评分ROC曲线下面积比较差异无统计学意义（P < 0.05），见表 6。
| 评分 | 截断值 | 曲线下面积(95%CI) | P值 | 约登指数 | 灵敏度 (%) | 特异度 (%) |
| CCI | >1 | 0.726 (0.626~0.827) | <0.01 | 0.321 | 82.61 | 49.45 |
| ACCI | >4 | 0.679 (0.570~0.787) | 0.001 | 0.321 | 78.26 | 53.85 |
| PESI | >96 | 0.768 (0.672~0.864) | <0.01 | 0.447 | 82.61 | 62.09 |
| sPESI | >1 | 0.743 (0.643~0.843) | <0.01 | 0.394 | 60.87 | 78.57 |
| 评分 | 曲线下面积差值(95%CI) | Z值 | P值 |
| CCI vs ACCI | 0.048 (-0.014~0.109) | 1.524 | 0.127 |
| CCI vs PESI | 0.042(-0.104~0.188) | 0.565 | 0.572 |
| CCI vs sPESI | 0.017(-0.137~0.171) | 0.215 | 0.830 |
| ACCI vs PESI | 0.090 (-0.044~0.223) | 1.319 | 0.187 |
| ACCI vs sPESI | 0.065 (-0.078~0.207) | 0.887 | 0.375 |
| PESI vs sPESI | 0.025 (-0.033~0.084) | 0.846 | 0.398 |
预测APE患者30 d全因病死率，CCI与ACCI比较NRI值0.569（P=0.008），IDI值0.029（P=0.005），ACCI与PESI比较NRI值为-0.712（P=0.001），IDI值为-0.080（P=0.034），其余指标相互比较NRI、IDI差异无统计学意义（P > 0.05），见表 7。
| 评分 | NRI (95%CI) | P值 | IDI (95%CI) | P值 |
| CCI vs ACCI | 0.569 (0.148~0.991) | 0.008 | 0.029 (0.008~0.049) | 0.005 |
| CCI vs PESI | -0.405 (-0.834~0.023) | 0.064 | -0.051 (-0.133~0.031) | 0.222 |
| CCI vs sPESI | -0.187 (-0.619~0.245) | 0.396 | -0.027 (-0.097~0.044) | 0.456 |
| ACCI vs PESI | -0.712 (-1.130~-0.294) | 0.001 | -0.080(-0.154~-0.006) | 0.034 |
| ACCI vs sPESI | -0.417 (-0.847~0.013) | 0.057 | -0.056(-0.112~0.000) | 0.052 |
| PESI vs sPESI | -0.065(-0.495~0.366) | 0.769 | 0.024 (-0.045~0.093) | 0.490 |
| 注：NRI为净重新分类指数；IDI为综合判别指数 | ||||
APE是急诊发病率及病死率均较高的急危重症，国际指南推荐用危险度分层的方法决定APE的治疗及处置策略，目前常用的预测模型包括了临床参数、生化指标、心脏超声、计算机断层扫描（CT）成像等多种类型，例如PESI、sPESI、Bova评分、肺动脉阻塞指数（pulmonary artery obstruction index，PAOI）等，目前临床最常用的评分为PESI及sPESI评分[10, 13-17]。但PESI及sPESI预测效能相对有限，据报道PESI及sPESI预测短期死亡的ROC曲线下面积分别为0.745~0.807及0.642~0.792[2, 18-22]，为寻找其他独立危险因素，本研究选择常影响其他疾病预后的CCI以及ACCI作为研究对象，并比较其与PESI及sPESI预测效果。
APE多伴有严重合并症，这既可能是肺栓塞易感因素，也可能影响预后。冠心病、充血性心力衰竭、周围性血管疾病、脑血管疾病等16种疾病引起的进行量化评分，且已被证明对于某些疾病是一种有效的预测工具[2]，目前有研究证明CCI与APE的预后相关，与本文单因素Logistic回归分析一致[6, 23]。ACCI是在CCI基础上加入了年龄因素评分，亦证明与多种疾病的预后相关。目前鲜有ACCI预测APE患者30 d全因病死率的报道，本文研究结果表明ACCI亦为APE患者30 d全因病死率独立危险因素。
对于比较不同模型的预测效能，常用曲线下面积增加值（increase in AUC, IAUC）或C指数增加值（increase in C statistic）、NRI、IDI等指标[2, 24-25]。IAUC反映新旧模型对于发生或不发生事件预测相应风险的概率差异，其优点是基于数据等级差异进行比较而不受校正值影响，缺点为结果直接受基线模型的优劣性影响，即使预测效能非常高的预测因素其值变化亦不够明显，而且指标的临床意义难以解释。NRI是对于金标准阳性和阴性预测比例净增加值之和，优点为不直接受基线模型的优劣性影响，不受校正值影响，缺点为难以确定有意义的界值范围。IDI对金标准阳性和阴性事件的预测区分度进行定量，优点是测量方法直观有意义，缺点是预测过于敏感，也难以确定有意义的界值范围[23]。因此本研究综合IAUC、NRI、IDI优缺点对各评分的预测效果进行综合评价。研究结果表明各评分系统IAUC差异无统计学意义，而CCI与ACCI比较NRI、IDI差异有统计学意义，说明与CCI相比，ACCI是预测APE患者30 d全因病死率更佳的指标。PESI、sPESI评分与CCI、ACCI比较，IAUC、NRI、IDI均为正值，虽然部分统计值差异无统计学意义，但笔者认为这可能是单中心研究样本量偏低所致，需要多中心大样本量研究进一步证实。
本研究也存在一些不足。本研究是基于单中心的回顾性病例对照研究，虽然死亡组与存活组年龄、血红蛋白、总胆红素、肌酐、D-二聚体、肌钙蛋白Ⅰ、脑钠肽及抗凝或再灌注治疗构成比等基线资料差异无统计学意义，但在数据收集过程中可能存在信息偏倚，且其他混杂因素可能干扰研究结果，因此需要多中心以及前瞻性的队列研究进一步验证研究结论。其次，研究的样本量相对不足，不同预测模型比较曲线下面积的统计效能有限。另外，随访时间为1个月，相对较短，需要延长随访时间观察远期结果。本文单纯研究了CCI以及ACCI的预测效果，未与其他经典预测模型联合，未来的研究将联合与其变量无交叉的其他模型比较与PESI及sPESI模型的预测效能。
综上所述，CCI、ACCI均为预测APE患者30 d全因病死率的独立危险因素，但预测效能可能不如PESI与sPESI评分系统，其中CCI预测效果高于ACCI，未来需要增大样本量联合其他模型进一步研究其预测效能。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
| [1] | Doherty S. Pulmonary embolism: an update[J]. Aust Fam Physician, 2017, 46(11): 816-820. |
| [2] | Polo Friz H, Corno V, Orenti A, et al. Comorbidity assessment as predictor of short and long-term mortality in elderly patients with hemodynamically stable acute pulmonary embolism[J]. J Thromb Thrombolysis, 2017, 44(3): 316-323. DOI:10.1007/s11239-017-1540-y |
| [3] | 王晓芳, 张运剑, 刘春萍. 三种评分体系对急性肺血栓栓塞症预后评估的比较[J]. 中华急诊医学杂志, 2018, 27(10): 1158-1163. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2018.10.019 |
| [4] | 曾艳红, 刘海涛, 郭志军, 等. 急性肺动脉栓塞患者心脏CT测量研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2019, 28(2): 236-240. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.02.022 |
| [5] | Turetz M, Sideris A, Friedman O, et al. Epidemiology, pathophysiology, and natural history of pulmonary embolism[J]. Semin Intervent Radiol, 2018, 35(2): 92-98. DOI:10.1055/s-0038-1642036 |
| [6] | 周海霞, 唐永江, 王岚, 等. 肺栓塞远期死亡危险因素及Charlson合并症指数的预测价值[J]. 中华医学杂志, 2016, 96(4): 273-276. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.04.009 |
| [7] | Keller K, Beule J, Balzer JO, et al. Renal function as a cofactor for risk stratification and short-term outcome in acute pulmonary embolism[J]. Exp Gerontol, 2017, 100: 11-16. DOI:10.1016/j.exger.2017.10.007 |
| [8] | Meireles M, Machado A, Lopes J, et al. Age-adjusted charlson comorbidity index does not predict outcomes in patients submitted to noninvasive ventilation[J]. Arch Bronconeumol, 2018, 54(10): 503-509. DOI:10.1016/j.arbres.2018.03.001 |
| [9] | Wong CCY, Chow WWK, Lau JK, et al. Red blood cell transfusion and outcomes in acute pulmonary embolism[J]. Respirology, 2018, 23(10): 935-941. DOI:10.1111/resp.13314 |
| [10] | Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J]. Eur Heart J, 2014, 35(43) 3033-3069, 3069a-3069k. DOI:10.1093/eurheartj/ehu283 |
| [11] | Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS)[J]. Eur Heart J, 2019, 41(4): 543-603. |
| [12] | Dessai SB, Fasal R, Dipin J, et al. Age-adjusted charlson comorbidity index and 30-day morbidity in pelvic surgeries[J]. South Asian J Cancer, 2018, 7(4): 240-243. DOI:10.4103/sajc.sajc_241_17 |
| [13] | Keller K, Beule J, Balzer JO, et al. Modified Bova score for risk stratification and short-term outcome in acute pulmonary embolism[J]. Neth J Med, 2015, 73(9): 410-416. |
| [14] | Lobo JL, Fernandez-Golfin C, Portillo AK, et al. Effectiveness of prognosticating pulmonary embolism using the ESC algorithm and the Bova score[J]. Thromb Haemost, 2016, 115(4): 827-834. DOI:10.1160/th15-09-0761 |
| [15] | Bova C, Vanni S, Prandoni P, et al. A prospective validation of the Bova score in normotensive patients with acute pulmonary embolism[J]. Thromb Res, 2018, 165: 107-111. DOI:10.1016/j.thromres.2018.04.002 |
| [16] | Chodakowski JD, Courtney DM. Pulmonary embolism critical care update: prognosis, treatment, and research gaps[J]. Curr Opin Crit Care, 2018, 24(6): 540-546. DOI:10.1097/mcc.0000000000000558 |
| [17] | Osman AM, Abdeldayem EH. Value of CT pulmonary angiography to predict short-term outcome in patient with pulmonary embolism[J]. Int J Cardiovasc Imaging, 2018, 34(6): 975-983. DOI:10.1007/s10554-018-1304-6 |
| [18] | Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, et al. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 172(8): 1041-1046. DOI:10.1164/rccm.200506-862oc |
| [19] | Zhou XY, Ben SQ, Chen HL, et al. The prognostic value of pulmonary embolism severity index in acute pulmonary embolism: a meta-analysis[J]. Respir Res, 2012, 13(1): 111. DOI:10.1186/1465-9921-13-111 |
| [20] | Kara H, Degirmenci S, Bayir A, et al. Pulmonary embolism severity index, age-based markers and evaluation in the emergency department[J]. Acta Clin Belg, 2015, 70(4): 259-264. DOI:10.1179/2295333715y.0000000008 |
| [21] | Kumamaru KK, Saboo SS, Aghayev A, et al. CT pulmonary angiography-based scoring system to predict the prognosis of acute pulmonary embolism[J]. J Cardiovasc Comput Tomogr, 2016, 10(6): 473-479. DOI:10.1016/j.jcct.2016.08.007 |
| [22] | Masotti L, Panigada G, Landini G, et al. Simplified PESI score and sex difference in prognosis of acute pulmonary embolism: a brief report from a real life study[J]. J Thromb Thrombolysis, 2016, 41(4): 606-612. DOI:10.1007/s11239-015-1260-0 |
| [23] | Pencina MJ, D'Agostino RB, Vasan RS. Statistical methods for assessment of added usefulness of new biomarkers[J]. Clin Chem Lab Med, 2010, 48(12): 1703-1711. DOI:10.1515/cclm.2010.340 |
| [24] | Moons KGM, de Groot JAH, Linnet K, et al. Quantifying the added value of a diagnostic test or marker[J]. Clin Chem, 2012, 58(10): 1408-1417. DOI:10.1373/clinchem.2012.182550 |
| [25] | Cook NR, Demler OV, Paynter NP. Clinical risk reclassification at 10 years[J]. Statist Med, 2017, 36(28): 4498-4502. DOI:10.1002/sim.7340 |