Gitelman综合征(gitelman syndrome, GS)是一种罕见的常染色体隐性遗传的失盐性肾小管病，其临床特点为低钾血症，肾脏失钾，代谢性碱中毒，低镁血症及低钙尿症，肾素醛固酮激活但血压不高。GS由编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运子(sodium-chloride cotransporter, NCC)的SLC12A3失活性突变所致。GS最常见症状为嗜盐，肢体乏力，疲劳，运动能力或耐力下降等非特异性症状。横纹肌溶解(rhabdomyolysis, RM)为GS罕见临床表现，目前仅有一些个案报道^[1]。本文收集四例GS继发RM报道如下。

1 资料与方法

患者1，男性，15岁。因“反复四肢酸痛无力2年余，再发伴加重3 d”入院。患者自幼有嗜盐，体质瘦弱，无多饮多尿、遗尿。该患者系领养，家族史不详。入院后查：BP 116/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，发育正常，四肢肌力4级，双下肢腓肠肌压痛。实验室检查提示低血钾、低血镁、肾脏失钾、低钙尿、代谢性碱中毒、肾素激活、CK升高(见表 1)。氢氯噻嗪试验，氯离子排泄分数在用药前后变化为-0.246%，提示对氢氯噻嗪刺激无反应。取患者外周血，用二代基因测序法(Next Generation Sequencing, NGS)测序，找到突变位点后，采用一代测序(Sanger法)进行验证。测序结果发现患者SLC12A3基因携带一个杂合突变(图 1A)：c.965-1_976delGCGGACATTTTTGinsACCGAAAATTTT，为剪切位点突变，基因缺失/重复性分析显示SLC12A3基因23号外显子疑似杂合缺失。进一步行多重连接探针扩增技术(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MLPA)检查，发现SLC12A3基因外显子8和23杂合缺失(图 1B)，为新发突变。结合患者临床表现，实验室检查及基因检测结果，诊断为GS。患者入院后补钾补镁治疗。治疗后患者双下肢乏力酸痛消失，复查CK 80U/L，CK-MB 11U/L。

患者2，男性，14岁。因“双下肢疼痛1周”入院。患者自幼有嗜盐，多饮多尿。入院查体：BP 102/65 mmHg，意识清楚，精神可，肌力4级，双下肢腓肠肌压痛。实验室检查提示低血钾、低血镁、肾脏失钾、低钙尿、代谢性碱中毒、肾素及醛固酮均有激活、CK升高(见表 1)。基因检测提示SLC12A3纯合突变(图 2)：c.965-1_976delGCGGACATTTTTGinsACCGAAAATTTT，为剪切位点突变。结合患者临床表现及基因检测结果，诊断为GS。入院后予以补钾补镁治疗，症状缓解，复查CK 41U/L，CK-MB 7U/L。

患者3，男性，25岁。2015年12月12日因“发热伴昏迷1 d”入住当地医院神经内科，最高体温42.0℃。查电解质：钾2.2 mmol/L，钠138.2 mmol/L，钙2.5 mmol/L，镁0.49 mmol/L，氯89 mmol/L; CK 1 396 U/L, CK-MB 22 U/L。诊断：急性上呼吸道感染，低钾血症。予补钾、补镁、补液、抗感染等对症治疗。病情稳定后出院，未予补钾补镁治疗。此后定期复查CK持续偏高250~1100 U/L，血钾2.71~2.93 mmol/L，尿酸约500 μmol/L，血压116~120/66~77 mmHg。当地门诊考虑高尿酸血症，肾小管酸中毒，予碳酸氢钠片、苯溴马隆、别嘌醇、枸橼酸钾治疗。期间患者一直感觉疲乏困倦。2017年3月27日患者门诊查血气分析提示代谢性碱中毒; 2017年4月5日患者为进一步诊治入住当地上级医院，入院后实验室检查(表 1)提示代谢性碱中毒、低血钾、低血镁、肾脏失钾、肾素激活，但血压正常，诊断：低钾血症，入院后氯化钾、门冬氨酸钾镁、非布司他治疗。出院后补钾补镁治疗。因高尿酸血症开始每天跑步两万步，1周后出现全身肌肉痛，查CK最高至8 000 U/L，CK-MB 119 U/L，血钾3.4 mmol/L，血镁0.43 mmol/L。嘱患者停止剧烈运动，卧床休息后肌肉痛好转。患者1月后在门诊复查，血钾：2.94 mmol/L，血镁0.61 mmol/L，CK 121 U/L。2018年5月来本院门诊，考虑GS，基因检测：SLC12A3基因有两个杂合突变(图 3)：c.179C > T(p.T60M)和c.961C > T(p.R321W)，均为错义突变。补钾补镁剂量增加。未剧烈运动，无乏力肌痛发作。

患者4，女性，16岁。因“反复双下肢肌痛乏力2年，再发3 d”入院。患者自幼有口渴多饮，但无嗜盐，从10岁左右起，感运动耐量、运动爆发力较同龄人差，同时出现生长缓慢现象，情绪激动时，出现双手搐搦，但月经初潮与同龄人同步。入院查体：体型瘦小，血压110/80 mmHg，四肢肌力4级，性发育正常。实验室检查(表 1)提示代谢性碱中毒，低血钾，低血镁，肾脏失钾，肾素醛固酮激活但血压正常，CK升高。行氢氯噻嗪试验，氯离子排泄分数在用药前后变化为1.26%，提示对氢氯噻嗪刺激无反应。结合以上实验室检查，考虑GS，进一步基因检测，结果提示：SLC12A3存在一个复合杂合突变(图 4)：一个杂合突变为c.965-1_976delGCGGACATTTTTGinsACCGAAAATTTT，为剪切位点突变; 另一个杂合突变为c.2599A > T(p.K867X)，为移码突变，且为新发突变。予补钾补镁治疗，患者肢体乏力症状缓解出院。

2 讨论

GS患病率为1~10/40 000，在亚洲人群中患病率可能更高，被认为是最常见的遗传性肾小管病^[1]。GS临床表现多样，根据发生频率的高低，可分为最常见，常见，偶见，罕见等四类临床表现。最常见的临床表现包括嗜盐，肌肉痉挛，肌无力，乏力等; 常见表现包括昏厥，多尿，关节痛等; 偶见临床表现包括发育迟缓、青春期延迟，眩晕，手足抽搐等; 罕见临床表现包括癫痫发作，室性心动过速，假性脑瘤，横纹肌溶解等^[1]。实验室检查特点为低钾血症，肾脏失钾，代谢性碱中毒，低镁血症及低钙尿症，肾素醛固酮激活, 血压偏低或正常。目前GS诊断的金标准为基因检测。GS缺乏热点突变，已确认四百多个SLC12A3基因突变与GS相关^[2]，本研究发现了两个新发突变：外显子8和23缺失，p.K867X。但目前基因检测存在一些问题，既往采用Sanger法进行一代测序，只能检测微小的基因突变(点突变，微小缺失或重复)，GS基因诊断敏感性仅为40%~70%，特异性为90%~100%;联合多重连接酶依赖性探针扩增技术(MLPA)检测大片段的重排和缺失突变，可将GS基因诊断敏感性提高至80%。因此，当患者存在典型的GS，但是只找到SLC12A3杂合突变时，可进一步行MLPA检测，以寻找大片度的缺失^[3]。笔者在国内首先开展了对SLC12A3行MLPA检测的技术以诊断GS^[4]。患者1行NGS检测时，只检测一个杂合突变，NGS已发现SLC12A3基因23号外显子疑似杂合缺失，进一步行MLPA检测，证实了SLC12A3基因外显子8和23杂合缺失。GS的主要治疗是补钾补镁以纠正低钾低镁血症，血钾和血镁的目标值分别为大于3.0 mmol/L与0.6 mmol/L^[1]，此时GS症状会明显缓解。患者1, 2年龄小，依从性较差，未规律服药，因此出院后，再发运动后双下肢无力。经过加强宣教，规律服药，未剧烈运动后，未再发作双下肢无力。患者3, 4依从性较好，血钾与血镁均达标，未再发作肌痛肌无力。

GS继发RM国外及国内文献仅共报道五例^[5-9]。RM是以肌肉坏死和释放肌细胞内容物进入循环为特征的综合征^[10]。横纹肌溶解的临床特征为肌痛、肌红蛋白尿导致的红色至棕色尿^[11]，以及血清肌酶(包括CK)水平升高(CK≥正常值上限5倍)。因钾在调节骨骼肌血流量中的作用，低钾血症成为横纹肌溶解的重要病因。在低钾血症性横纹肌溶解症中，因为肌肉细胞内的钾离子浓度远高于细胞外，肌肉坏死时细胞内储存的钾离子被释放入血中，可造成血清钾水平升高，此时血清钾水平可能会低估或掩盖全身钾缺乏情况^[12]。本文四例GS患者，在低钾血症情况下，均在剧烈运动后出现RM，其中病例1，病例4就诊时，血钾分别为2.0 mmol/L，1.4 mmol/L，均为重度低钾血症。病例2就诊时距离肌痛发作时间较长，可能因溶解的肌肉细胞释放钾进入血液循环中，掩盖了重度低钾血症，因此为轻度低钾血症。病例3第1次发现RM时是因为“发热伴晕厥”入院，意外发现RM，当时有重度低钾血症，高热也可以引起RM^[13]。出院后，未补钾治疗，轻度RM持续存在，说明单纯低钾血症时，在日常活动下，也可以引起RM。第2次出现RM是因为剧烈运动后，当时已在补钾治疗，查血钾时，也仅有轻度低钾血症。说明低钾血症是引起RM的重要危险因素。

RM的治疗包括病因治疗与预防急性肾损伤治疗。其他原因引起的RM不能补钾，因为RM本身有引起高钾血症风险^[13]，但GS继发RM的病因为低钾血症，因此为静脉补氯化钾指征^[14]。补钾时应注意钾盐种类，GS有碱中毒，只能补氯化钾，不能补充枸橼酸钾，否则会加重碱中毒，患者3最初就误诊为肾小管酸中毒，给予了枸橼酸钾的错误治疗。低镁血症可加重低钾血症，使低钾血症难以纠正，GS常有低镁血症，因此补钾的同时，一定要补镁治疗^[15]。CK > 5 000 U/L时，出现急性肾损伤的风险较大，应积极进行补液和碱化尿液，尿量保持在200~300 mL/h以稀释尿液，防止肌红蛋白和毒性产物堆积在肾实质中，尿pH值> 6.5，以减少肌红蛋白在肾小管中的沉积。当CK < 5 000 U/L时，出现急性肾损伤的风险很小，就不需要补液和碱化尿液治疗^[13]。尤其是GS血液已经碱中毒，更不能补碱治疗。

GS继发RM罕见，与低钾血症和剧烈运动有关，静脉联合口服氯化钾，静脉补镁可快速纠正GS电解质紊乱，RM随之缓解。当临床符合GS，但NGS只检测出SLC12A3杂合突变时，需考虑到大片段缺失可能，可进一步行MLPA检测以明确。

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突