2021, Vol. 30
2. 温州医科大学护理学院 325000;
3. 温州医科大学附属义乌医院综合服务中心 322000
2. College of Nursing, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China;
3. Integrated Service Center, Yiwu Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University, Yiwu 322000, China
创伤弧菌是一种生长在海洋环境中的革兰阴性杆菌，由它感染导致的创伤弧菌脓毒症发病急、病情进展快，患者通常在24~48 h内发生多器官功能障碍综合征[1-4]。本研究团队于2007年根据多年临床实践经验并结合国内外文献发表了《创伤弧菌脓毒症诊疗方案(草案)》[5]用以指导创伤弧菌脓毒症的救治，使患者病死率从原先的75.0%成功下降至26.3%左右，并于2018年更新了诊疗方案[6]。尽管如此，2019年的一篇系统回顾表明创伤弧菌患者的病死率约为30%~48%，且相关文献发现死亡患者的中位生存时间仅为4 d[7-8]。因此为更好地救治患者，本研究拟探讨创伤弧菌脓毒症患者的预后影响因素，为临床的早期评估与治疗提供参考依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集温州医科大学附属第一医院2008年1月至2019年12月创伤弧菌脓毒症患者的病例资料。患者纳入标准：经伤口组织液或血液病原学检测，患者被诊断为创伤弧菌感染。排除标准：⑴患者的电子病例信息不全，并无法查询原始纸质资料；⑵患者合并其他细菌感染。创伤弧菌脓毒症的诊断标准包括主要依据与次要依据[6, 9]。主要依据：⑴快速进展的局部病变，24~48 h出现皮肤、肌肉损害，常见下肢局部剧烈疼痛、肿胀、皮肤瘀斑、血疱、坏死等，病变数小时内加重、扩展。⑵不断恶化的全身情况，大多24~48 h出现低血压或休克，迅速出现多器官功能障碍综合征的症状与体征。⑶多在每年4~11月发病，可伴腹泻、恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难等。⑷有长期嗜酒或慢性肝病等基础疾病史。次要依据：患者为海边居民，发病前1周有生吃海鲜史，或海鲜刺伤、带伤肢体接触海水史。本研究共获取67例患者资料。本研究通过温州医科大学附属第一医院临床研究伦理委员会审批(批准编号2020-210)。
1.2 研究方法将患者分为死亡组和治愈组。死亡的界定：患者在院内经医生诊断为死亡，或经治疗后病情仍危重放弃救治的患者且出院经电话随访确认死亡。收集患者的一般资料、临床表现、入院实验室指标、抗菌药物和外科手术等相关数据。通过单因素分析比较两组间的差异，再将单因素分析有意义的指标纳入多因素分析，最终得出影响预后的因素。
1.3 统计学方法数据采用SPSS 26.0分析。计量资料数据且符合正态分布的采用t检验，并采用均数±标准差（Mean±SD）进行描述；不服从正态分布数据采用Mann-Whitney U检验，并采用中位数（四分位数）[M（QL, QU）] 进行描述。计数资料的数据采用卡方检验，并采用频数（百分率或构成比）描述。多因素分析采用二元Logistics逐步向前回归。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 死亡组和治愈组的一般资料和临床表现比较死亡组与治愈组在肝病史的差异有统计学意义（P < 0.05）。其他指标如年龄、性别、入院原因、症状出现至入院时间等差异无统计学意义。临床表现中死亡组与治愈组在入院休克、多处肢体损伤差异有统计学意义（P < 0.05）。入院体温和有出血性大疱或坏死性筋膜炎组间差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 指标 | 死亡组(n=25) | 治愈组(n=42) | t/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁，Mean±SD） | 57.4±9.6 | 54.7±12.8 | 0.912 a | 0.365 |
| 男性（例，%） | 23（92.0） | 38（90.5） | 0.000b | 1.000 |
| 入院原因（例，%） | 4.095b | 0.129 | ||
| 海产品刺伤 | 5（20.0） | 16（38.1） | ||
| 生食海产品 | 9（36.0） | 7（16.7） | ||
| 不明 | 11（44.0） | 19（45.2） | ||
| 症状出现-入院时间（d，Mean±SD） | 2.3±1.2 | 2.3±1.2 | -0.095a | 0.924 |
| 肝病史c（例，%） | 23（92.0） | 29（69.0） | 4.751b | 0.029 |
| 体温（℃，Mean±SD） | 37.7±1.3 | 38.1±0.9 | -1.458a | 0.153 |
| 有入院休克（例，%） | 18（72.0） | 20（47.6） | 3.800b | 0.050 |
| 有出血性大疱或坏死性筋膜炎（例，%） | 9（36.0） | 11（26.2） | 0.720b | 0.396 |
| 多处肢体损伤（例，%） | 17（68.0） | 8（20.0） | 14.976b | < 0.01 |
| 注：a为t检验；b为χ2检验；c肝病史包括：病毒性肝炎、肝硬化、肝癌 | ||||
死亡组与治愈组在白细胞、血小板、pH值、乳酸、谷草转氨酶、白蛋白、肌酐、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、降钙素原、肌酸激酶差异有统计学意义（P < 0.05），其他实验室指标差异无统计学意义，见表 2。
| 指标 | 死亡组(n=25) | 治愈组(n=42) | t/Z值 | P值 |
| 血红蛋白(g/L，Mean±SD) | 107.6±20.1 | 110.7±21.2 | -0.570a | 0.571 |
| 红细胞(×1012/L，Mean±SD) | 3.0±0.7 | 3.3±0.8 | -1.669a | 0.101 |
| 白细胞[×109/L，M(QL, QU)] | 3.2(1.7, 9.5) | 12.2(6.8, 16.5) | -3.253b | 0.001 |
| 血小板[×109/L，M(QL, QU)] | 40(20, 64) | 71(35, 148) | -2.632b | 0.008 |
| pH值（Mean±SD） | 7.31±0.09 | 7.40±0.07 | -4.460a | < 0.01 |
| 乳酸(mmol/L，Mean±SD) | 9.7±3.3 | 4.6±3.0 | 6.560a | < 0.01 |
| 谷丙转氨酶[U/L，M(QL, QU)] | 58(33, 74) | 44(34, 75) | -0.262b | 0.793 |
| 谷草转氨酶[U/L，M(QL, QU)] | 188(67, 320) | 61(42, 127) | -2.948b | 0.003 |
| 总胆红素[μmol/L，M(QL, QU)] | 52(26, 73) | 36(18, 77) | -0.908b | 0.364 |
| 白蛋白(mmol/L，Mean±SD) | 21.8±4.7 | 26.0±6.4 | -2.672a | 0.010 |
| 肌酐[μmol/L，M(QL, QU)] | 157(116, 236) | 102(59, 161) | -3.196b | 0.001 |
| 尿素氮[mmol/L，M(QL, QU)] | 9.4(8.1, 13.4) | 8.3(5.3, 12.0) | -1.610b | 0.107 |
| 活化部分凝血活酶时间(s，Mean±SD) | 63.4±28.0 | 44.1±7.6 | 3.366a | 0.002 |
| 凝血酶原时间(s，Mean±SD) | 23.4±6.4 | 19.2±7.9 | 2.156a | 0.035 |
| 降钙素原[ng/mL，M(QL, QU)] | 25.3(12.0, 46.5) | 5.6(1.1, 40.9) | -2.118b | 0.034 |
| 肌酸激酶[U/L，M(QL, QU)] | 1 341(377, 5 624) | 183(77, 575) | -4.299b | < 0.01 |
| C-反应蛋白[mg/L，M(QL, QU)] | 80.1(56.6, 90.0) | 79.5(46.7, 90.0) | -0.263b | 0.792 |
| 血糖(mmol/L，Mean±SD) | 8.3±5.2 | 6.8±2.9 | 1.241a | 0.224 |
| 注：a为t检验；b为Mann-Whitney U检验 | ||||
死亡组与治愈组在抗菌药物治疗（第三代头孢单用或联合喹诺酮类vs亚胺培南西司他丁钠单用或联合喹诺酮类）、有无外科治疗、入院至行外科手术时间差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。
| 指标 | 死亡组(n=25) | 治愈组(n=42) | χ2值 | P值 |
| 抗菌药物（例，%） | 1.081 | 0.298 | ||
| 亚胺培南西司他丁钠单用或联合喹诺酮类 | 7（31.8） | 8（20.0） | ||
| 第三代头孢单用或联合喹诺酮类 | 15（68.2） | 32（80.0） | ||
| 外科手术史（例，%） | 23（92.0） | 38（90.5） | 0.000 | 1.000 |
| 入院至行外科手术时间≤12 h（例，%） | 9（39.1） | 19（50.0） | 0.682 | 0.409 |
| 注：外科手术史包括清创术、筋膜切开术、截肢 | ||||
多因素分析显示乳酸（OR=0.628，95%CI：0.461~0.855）、白蛋白（OR=1.330，95%CI：1.062~1.667）、肌酸激酶（OR=0.999，95%CI：0.998~1.000）、入院至行外科手术时间（OR=0.118，95%CI：0.015~0.938）这四项指标差异有统计学意义（P < 0.05）。患者入院乳酸和肌酸激酶水平高、白蛋白水平低则提示患者的预后较差；入院至行外科手术时间≤12 h的患者预后较好。见表 4。
| 因素 | β值 | 标准误 | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
| 乳酸 | -0.466 | 0.158 | 8.696 | 0.003a | 0.628 | 0.461~0.855 |
| 白蛋白 | 0.285 | 0.115 | 6.152 | 0.013a | 1.330 | 1.062~1.667 |
| 肌酸激酶 | -0.001 | 0.000 | 5.802 | 0.016a | 0.999 | 0.998~1.000 |
| 入院-外科手术时间≤12 h | -2.135 | 1.057 | 4.081 | 0.043a | 0.118 | 0.015~0.938 |
| 常量 | 1.767 | 2.395 | 0.544 | 0.461 | 5.852 | — |
| 注：a为P < 0.05；OR值为优势比；95%CI为95%可信区间 | ||||||
本组患者中，死亡组和存活组患者间肝病史差异有统计学意义，提示患者有肝病，则预后较差。这与以往研究结果[7, 10]一致。Chuang等[7]在2019年进行的一项Meta分析表明肝病能增加创伤弧菌感染患者的死亡风险。肝脏在细菌和内毒素清除、解毒、合成代谢等方面发挥重要作用，有肝病的患者可能因细菌和内毒素清除受损，导致最终预后较差。肝病不仅能增加患者的死亡风险，有研究表明其还能增加疾病的易感性[11-13]。以上研究皆提示，存在肝病的患者，在早期诊断和评估预后时需格外重视。同时有文献报道对于无肝硬化患者，创伤弧菌的潜伏期较长，因此也需注意[14]。
临床表现方面，创伤弧菌脓毒症患者入院存在休克，单因素分析提示患者的预后较差，这与已有研究结果[15-17]一致，但在多因素分析中存在休克这一因素并无统计学意义。可能多因素分析因校正了混杂因素，以及入院休克与乳酸存在相关性，所以在多因素分析中未被逐步向前回归纳入。有出血性大疱或坏死性筋膜炎对预后的影响与其他研究得出的结果[18-20]不一致。本研究发现其在两组间差异无统计学意义，可能与各地区患者被感染后的临床表现存在差异有关。
实验室检查中乳酸、肌酸激酶和白蛋白这3个指标在单因素和多因素分析差异有统计学意义。较高的乳酸水平提示患者预后较差，这可能是因为创伤弧菌内毒素引起患者休克，患者休克后有效循环血量锐减，体内无氧代谢加重，最后造成乳酸含量增加。创伤弧菌脓毒症患者多有肝脏基础疾病，肝脏处理乳酸的能力降低以及休克导致灌注量减少可能进一步会加重乳酸的升高。白蛋白低提示患者的预后较差，这与既往研究结果[19, 21]一致。白蛋白这项指标也反映了肝功能情况，患者肝病越严重，合成白蛋白的数量就越少，患者的预后越差。患者的肌酸激酶升高，提示患者肢体损伤较严重，患者体内的细菌毒素越多，医护人员需及时对患者肢体仔细评估并早期进行外科手术治疗[5]。因此医护人员在评估患者预后时，可参考这3种指标同时联合其他指标一同评估，并注意乳酸、肌酸激酶和白蛋白的动态变化。
多项研究表明早期的外科治疗尤其是入院12 h内能减少患者的死亡风险[22-24]。我国也有研究结果认为为更好地救治患者应进行早期的外科手术[25-27]，然而本研究中的单因素分析差异无统计学意义。但因多项研究发现其是影响因素之一，所以纳入多因素分析，结果发现在多因素分析中早期外科手术差异有统计学意义(P=0.043)。可能在多因素分析中，校正了其他指标的影响，最后显示出这项指标真正的意义。创伤弧菌能分泌内毒素、溶血素、金属蛋白酶等细菌毒素[28-30]，早期外科治疗能及时清除这些毒素并解决抗菌药物无法在感染病灶内达到有效水平的问题。这提示临床，对于创伤弧菌脓毒症患者进行早期的外科治疗是有益的。若患者在入院时病情重且有许多手术禁忌证，无法耐受长时间手术清创，可早期行单纯切开引流术，24 h后进行彻底清创治疗[26]。本研究团队于2014年评价了此治疗方案的疗效，与入院即进行积极手术清创策略相比，更具有效性和可行性。
综上所述，存在肝病的创伤弧菌脓毒症患者能增加疾病的易感性和患者死亡风险，在早期诊断和评估预后时需格外重视。较高的乳酸和肌酸激酶，较低的白蛋白提示患者预后较差。入院后早期的外科手术治疗能改善患者的预后。此外，本研究为单中心的回顾性研究，且样本量较小，可能在疾病的临床表现和患者的一般情况中存在偏倚。因此仍需通过多中心、前瞻性的临床研究进一步验证创伤弧菌脓毒症患者的预后影响因素。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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