我国已知蜂种类近200种，其中常见的有蜜蜂、黄蜂、大黄蜂(蚂蜂)、黑蜂等^[1]。其中引起人体器官功能损害最大的蜂是大黄蜂和黑蜂，大黄蜂蛰伤比普通黄蜂蛰伤预后更差^[2]，但是如果一次性蜜蜂蛰伤数量大也可以致死^[3]，是临床中常见的急诊疾病之一。儿童自我安全保护和识别意识能力低，较常发生蜂蛰伤，家属传统观念原因经常不能及时就医和配合治疗亦增加了治疗难度。由于蜂毒成分复杂，毒性差异及人体免疫应答反应不同，临床表现差异大，程度较轻的患者通常表现为蛰伤处局部伤口的炎症反应红肿、荨麻疹或坏死，严重的患者则容易发生过敏性休克、溶血、横纹肌溶解、肺出血、凝血功能异常及肝肾功能异常等多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，临床经过凶险，严重威胁患者的生命。在中国，群蜂蛰伤的临床表现主要是蜂毒导致的毒性反应和MODS，过敏反应相对较少^{[1, 4]}。仅通过常规伤口处理、护肝、护肾、维持水电解质及纠正酸碱平衡紊乱等治疗对中和、排除蜂毒，阻断免疫炎症反应及器官功能支持效果有限，儿童个体遭受群蜂蛰伤处数量多而儿童体质量低，蜂毒量大，儿童器官及免疫系统发育不成熟易引起全身器官广泛受损和衰竭，救治困难，病死率高。对于群蜂蛰伤导致急性肾损伤及MODS的患者，采取血液净化治疗是一个趋势^[5]，具体何时启动，采取血浆置换、血液灌流、持续性或者间歇性血液滤过、血液透析或者何种联合方式，持续时间等目前尚无定论，也缺乏相关共识或者指南可遵循，应用PE+CRRT对儿童重症蜂蛰伤疗效少见报道。本研究回顾性分析广西壮族自治区妇幼保健院重症医学科2016年1月至2019年9月收治的37例符合蜂蛰伤合并MODS患儿，评价采用血浆置换联合连续性血液净化序贯治疗蜂蛰伤合并MODS患儿的开始时机、临床疗效及安全性。

广西壮族自治区妇幼保健院重症医学科2016年1月1日至2019年9月30日收治的9个月龄至11周岁37例符合蜂蛰伤合并MODS患儿，皮肤局部有红肿、破溃及皮肤焦痂，予清理伤口，拔除残留蜂毒刺、地塞米松0.5 mg/kg或甲基强的松龙3 ~5 mg/kg抗过敏抗炎及药物护肝、护心及维持内环境稳定等常规治疗，对有喉头水肿、急性肺水肿、肺出血及急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患儿及时行气管插管呼吸机辅助治疗; 治疗组在此基础上家长签血液净化同意书后，同时接受血浆置换(plasma exchange，PE)及持续血液净化(continuous renal replacement therapy，CRRT)治疗; 对照组家长在病情知情告知下坚持签字不同意做血液净化治疗仅做常规治疗。

纳入标准：⑴有明确蜂蛰伤病史合并MODS^[6]患儿; ⑵入住PICU小儿危重症评分 < 80分，符合入住PICU标准。排除标准：⑴有基础及先天遗传代谢性疾病患儿; ⑵住院未满24 h签字出院患儿。

本研究经医院伦理委员会审批通过，审批号：桂妇保院医伦审(2020)12-1号。

回顾性分析37例蜂蛰伤合并MODS病例资料，治疗组患儿在对照组治疗的基础上联合血液净化治疗，方法如下：采用PE+CRRT序贯血液净化的方式，即于患儿入院后先通过金宝PloyfluxCRRT机(瑞典金宝公司生产)、TP1000血浆分离行血浆置换2~2.5h，之后再根据患儿体质量选择使用FH20、M60或者M100滤器行CRRT序贯治疗, 急性期每天血浆置换1次，之后根据患儿肝功能、溶血、肌溶解及免疫反应情况间隔1~2.5 d进行共2~7次血浆置换，其中血流速度3~5 mL/(kg·min)，CRRT置换液速度30~40 mL/(kg·h)，每次持续时间根据患儿肝肾功能、心功能、液体负荷及滤器情况确定。血液净化组中按MODS发生急性肾损伤2期^[7][尿量 < 0.5 mL/(kg·h)]以12 h前后启动血液净化治疗分组：前12 h 18例(早期治疗组)、12 h后8例(延迟治疗组)分组进行治疗效果及临床结局比较分析。生命体征平稳达到转出PICU指征^[8]：血流动力学稳定不需要正性肌力及血管活性药物维持，撤离机械通气后呼吸状况稳定，动脉血气持续正常，停止血液净化治疗后48 h MODS指标无反复并拔除血液净化导管和所有血流动力学导管，予转出PICU病房。出院遗留肝肾功能损害者1周、2周复诊或者电话回访，本院或者当地医院复查心肌酶、肝肾功能及血常规，结果判定按复查实验室提供的参考值确定。

两组患儿入院即于密切监测生命体征、尿量及尿色，查血常规、血气分析、电解质、心肌损伤标志物、溶血及肌溶解标志物、凝血功能、心肌酶、肝肾功能、血脂等，并动态复查监测，观察两组患儿ICU住院时间、机械通气时间、PE+CRRT频次及时间、器官功能障碍指标恢复时间及临床结局。

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，计量资料(年龄、小儿危重症评分、发病时间、CRRT时间、住ICU天数、机械通气天数，存活患儿肝功能、肾功能、肌溶解及溶血恢复时间)采用两独立样本t检验; 计数资料以频数(率)表示，组间比较采用χ²检验或四格表资料检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

37例患儿年龄(5.42±5.71)岁，男19例，女18例，发病后6~72 h(24.0±14.8)h入院，蛰伤12~147处。两组一般情况、危重症评分及发病时间比较见表 1。治疗组较对照组入院时基本情况更差，但差异无统计学意义(P=0.081 1)，两组患儿性别、年龄、小儿危重症评分及发病时间比较差异无统计学意义(P > 0.05)。

两组需机械通气及MODS发生情况见表 2，两组比较差异无统计学意义(P > 0.05)。

治疗组26例患儿中，1例死亡，住ICU时间(12.01±6.95)d，存活者中仅1例遗留轻度肾功能损害和1例全身遗留多处大片皮肤、皮下及肌肉组织坏死，启动血液净化治疗的时间9~60 h(平均23.41 h)，PE次数2~7次，(3.18±1.02)次，CRRT时间30~408 h，(99.12±38.67)h。对照组11例患儿中，3例死亡，其中1例死亡病例为签字出院3 d电话随访证实在家用偏方治疗中死亡，住ICU时间(10.03±7.74)d，平均住ICU时间较治疗组短，但差异无统计学意义(P > 0.05);8例存活者中3例遗留轻度肾功能损害，1例同时合并轻度肝功能损害，共遗留4个器官损害。治疗组治愈率显著高于对照组，且器官损伤的后遗症更少(P < 0.05)，见表 3。两组存活患儿肝功能、肾功能、肌溶解及溶血恢复时间比较，治疗组患儿恢复时间明显短于对照组(P < 0.05)，见表 4。

治疗组中发生MODS后，按出现少尿[< 0.5 mL/(kg·h)]或呼吸困难时间，前12 h启动PE+CRRT为早期治疗组; 12 h后启动PE+CRRT为延迟治疗组，两组比较发现早期治疗组无死亡及遗留器官功能损害病例; 延迟治疗组1例死亡患儿为MODS发生后20 h启动血液净化，存活患儿中1例发生MODS后25 h启动血液净化治疗，遗留肾功能损害，1例发生MODS后14 h启动血液净化治疗的患儿全身遗留多处大片皮肤、皮下及肌肉组织坏死; 早期启动血液净化治疗需要血浆置换次数更少，需CRRT时间、住ICU及呼吸机辅助治疗时间更短(P < 0.05)，见表 5。

4例死亡患儿中，仅1例蜂蜇伤146处，49 h转入，MODS发生20 h启动血液净化治疗，余3例因家属原因均未行血液净化治疗。4例死亡患儿男性1例，女性3例，年龄2岁1个月至6岁5个月，3例为大黄蜂蜇伤和1例为大黑蜂蜇伤，蜇伤47~146处，发病40~53 h住院，白细胞均增高(22.02~32.56)×10⁹/L，均有肝酶及心肌酶谱异常增高; 谷丙转氨酶658~10 950 U/L，谷草转氨酶2 547~31 150 U/L，血乳酸脱氢酶7 983~11 070 U/L，肌酸激酶860 ~2 305 U/L，肌酸激酶同工酶295~812 U/L，α-羟丁酸脱氢酶3926~16 018 U/L; B型钠尿肽前体2 308~33 000 pg/ml，肌红蛋白8 802~16 5639μg/L，血胆红素增高及肾功能损害，凝血功能异常，纤维蛋白原降低(0.79~1.24 g/L)和活化部分凝血活酶时间延长(79~120 s)明显，D-二聚体(1 760 ~3 210 ng/mL)、血钾(5.28~6.96 nmol/L)、血糖(6.89~19.92 nmol/L)及血乳酸(2.8~6.9 nmol/L)增高，2例有中度贫血。4例均并发了MODS，以肝脏、肾脏、心脏、血液、肺脏及胃肠道明显，2例肺出血，1例肺水肿及1例横纹肌溶解综合征，均有高钾血症及高乳酸血症。提示一旦发生早期未能采取有效的血液净化排除蜂毒及其免疫复合物，高钾血症及脏器功能损害救治困难，死亡风险高，早期需高度重视并提高家属治疗依从性。

广西地处亚热带山区及丘陵地区，群蜂蛰伤较为常见，蜂毒成分复杂，各种蜂蜂毒成分不同，主要由胺类(组胺、5-羟色胺、乙酰胆碱及肾上腺素)、多肽类(蜂毒肽、黄蜂激肽)、生物酶(磷脂酶A、透明质酸酶、蛋白酶) 等组成，其中蜂毒肽含量最高，蜂毒肽、磷脂酶A及透明质酸酶能直接损伤细胞膜，导致横纹肌溶解^{[2, 9]}、神经毒性、急性溶血及凝血功能障碍等，透明质酸酶和磷酸酯酶A2是大分子化合物，有很强的免疫应答能力，是导致人体发生超敏反应及延迟免疫反应的主要原因。群蜂蛰伤后大量炎症介质的释放以及大量蜂毒的直接细胞毒性，易产生MODS ^[10]，甚至导致死亡^{[4, 11]}。罕见群蜂蛰伤病例有表现冠状动脉正常的罕见ST段抬高心肌梗死^[12]、左肢瘫和短暂性视力丧失^[13]，硬脑膜静脉窦血栓形成和视神经乳头水肿导致的麻痹性斜视^[14]。

目前对于蜂蛰伤引起MODS患儿血液净化治疗方式和时机选择尚未形成共识，也没有单一血液净化模式可以有效解决。朱川等^[15]报道应用腹膜透析治疗18例蜂蛰伤至急性肾功能损伤患儿，仍有6例患儿死亡(33%); 本组26例采取PE+CRRT治疗仅1例死亡(4%)，较单纯腹膜透析治疗治愈率明显提高。腹膜透析与血液透析同样是通过溶质弥散清除小分子药物或毒物，调节水电解质平衡，对中大分子的物质无效。蜂毒肽及生物酶为中大分子物质且蛋白结合率高，血液透析不适用于群蜂蛰伤患儿的早期治疗，临床上常用于已经并发急性肾衰竭患儿的单纯肾脏替代治疗。血液灌流通过灌流器的特异性吸附作用，可吸附蜂毒及横纹肌溶解产生的肌红蛋白等中大分子毒物，但不能很好清除免疫物质及炎症因子; 血浆置换通过血浆分离器将患儿血液中的蜂毒及横纹肌溶解产生的肌红蛋白、免疫物质及炎症因子清除，补充新鲜完整的血浆因子及替代人工肝，弥补了连续静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration, CVVH)对中大分子物质清除率不足的缺点。但是血液灌流及血浆置换都不能调节水、电解质平衡及肾替代。集对流与吸附于一体的持续血液滤过治疗不仅能部分清除蜂毒及免疫炎症因子，减少对器官的损伤，调节水、电解质、酸碱平衡，还能清除横纹肌溶解及急性溶血产生的肌红蛋白^[16]，但是不能清除胆红素、肝酶、心肌酶、免疫复合物及替代人工肝。理论上，对群蜂蛰伤后出现严重MODS的患儿进行早期PE+CRRT序贯治疗是较好的选择。

本组病例观察到严重群蜂蛰伤致MODS的患儿，PE+CRRT序贯血液净化治疗是安全有效的，因为快速清除毒素及器官功能支持，避免造成不可逆性损伤，治疗组26例患儿仅1例死亡，较对照组11例患儿3例死亡，病死率明显降低; 存活者遗留器官功能损害明显减少，存活患儿肝功能、肾功能、肌溶解及溶血恢复较未行血液净化治疗的对照组时间明显缩短。同为治疗组且均发生MODS后 > 20 h开始行血液净化治疗的2例患儿死亡病例在血液净化治疗6 d好转停止，2 d病情反复加重，考虑继发感染拔出血液净化导管仅加强抗感染，结果快速发生脏器功能衰竭死亡; 存活病例已好转撤离呼吸机后病情反复加重并出现肺出血，未更改抗生素立即血浆置换治疗后病情迅速缓解，次日可撤离呼吸机，更改抗生素效果不佳，而血浆置换效果好，考虑为延迟的免疫反应^[17]。提示PE+CRRT序贯血液净化治疗可快速改善MODS，有效降低严重蜂蛰伤患儿病死率，减少后遗症及提高生存质量。受到多级医院转诊治疗的影响，部分患儿到达本院时已发生MODS时间 > 12 h，观察到治疗组中发生MODS后12 h前(早期治疗组)较12 h后(延迟治疗组)开始血液净化效果和结局更好，早期治疗组无死亡及遗留器官功能损害病例; 延迟治疗组1例死亡患儿为MODS发生后20 h开始血液净化，另2例分别为发生MODS后25 h和14 h开始血液净化治疗，结果分别遗留肾功能损害和全身遗留多处大片皮肤、皮下及肌肉组织坏死; 同时观察到早期开始血液净化治疗需要血浆置换次数更少，需CRRT时间、住ICU及机械通气时间更短，与张渝华等^[20]观察结果相同，故认为在常规治疗同时早期PE +CRRT序贯治疗蜂蛰伤中毒并MODS有很好的治疗效果和良好的结局。全部治疗组患儿在行血液净化治疗中未发现出血、血栓及电解质紊乱等严重并发症。因为3例死亡及签字出院病例分别于入ICU第3.5天、6天、4.5天离院，住ICU时间较短，故对照组平均住ICU时间较治疗组短，但差异无统计学意义，不能由此说明对照组需要住ICU时间较治疗组时间短。尽快入院、密切观察、早期识别有可能出现严重并发症的群蜂蛰伤患儿，及时采取血液净化等有效治疗措施，对防止脏器功能发生不可逆损害及对治疗效果和结局至关重要^[18-19]。

综上所述，本研究发现，PE+CRRT序贯治疗可以明显降低严重群蜂蛰伤导致MODS的患儿死亡和减少遗留器官损害发生，无严重并发症，且早期开始血液净化治疗需要PE的频次更少，CRRT治疗的时间更短，器官恢复更快。但是本研究有以下局限性：为回顾性临床观察研究，受患儿来源及伦理的限制，且病例数太少和回顾性资料分析影响，组间及组内病例各种生化指标差异较大，需要多中心大样本和长时间观察随访研究进一步支持本研究的观点和治疗方案。

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突