利伐沙班是一种新型口服抗凝药，是高度选择性直接Ⅹa因子抑制剂，通过抑制Ⅹa因子，继而抑制凝血酶的生成，最终抑制血栓的形成。国内尚无服用口服抗凝药出现硬膜外血肿的报道。本文报道1例房颤患者服用利伐沙班期间发生硬膜外血肿的病例以及治疗随访过程，为临床房颤抗凝治疗策略选择提供参考。

1 资料与方法

女性患者，55岁，体质量59 kg。因“反复心悸5年，再发加重1周”于2018年7月入院，查体: 脉搏: 65次/min，血压: 114/80 mmHg。心、肺、神经系统体查正常。入院诊断：阵发性房颤，高血压病2级很高危组，高脂血症。予抗凝、降压、调脂及对症一般治疗。住院期间行电生理检查+导管消融术（左心房前庭-肺静脉隔离术），手术顺利，住院8 d好转出院。出院后口服利伐沙班片（商品名：拜瑞妥，规格：每片20 mg，拜耳公司）20 mg/d；阿托伐他汀钙片20 mg/d；乐卡地平片10 mg/d；美托洛尔缓释片23.75 mg/d；泮托拉唑钠肠溶片20 mg/d。

出院后第34天，患者晨起突发双下肢麻木伴无力，病情逐渐加重，并出现大小便失禁，起病11 h后于当地院求治，体检：颈椎胸椎生理弯曲存在，颈椎棘突无压痛、叩击痛，颈神经压迫及牵引试验阴性，颈旋试验阴性。腰椎生理曲度平直，T11~L2棘突及棘突旁压痛阳性，椎旁肌痉挛，纵向叩击痛言行，腰椎活动明显受限。双上肢肌力及张力正常，双下肢肌力均为3级。膝反射减弱，触痛觉减退。神经病理征阴性。血常规：白细胞8.9×10⁹ L^-1，血红蛋白160 g/L，血小板246×10⁹L^-1；凝血筛查: PT 11.4 s，INR 0.99，APTT 21.6 s，Fg 4.34 g/L；NT-ProBNP 1 692 pg/L；CTnI 0.054 ng/L。胸椎+腰椎磁共振平扫显示：T8~L1椎管后部硬膜外血肿；L1~2椎间盘突出并相应脊髓受压；胸椎、腰椎退变。诊断：非创伤性硬膜外血肿（T8~L1节段），高位腰椎间盘突出症，阵发性房颤导管消融术后，高血压病，高脂血症。入院当日急诊行“T9~T12后壁揭盖减压+椎管内探查+血肿清除术+硬膜囊及神经根减压术”，术后患者下肢肌力和感觉明显改善，予降压、调脂、营养神经及肢体功能锻炼，针灸、推拿等综合康复治疗。由于间断房颤发作，手术当日停服利伐沙班1次，术后第1天开始给予利伐沙班20 mg/d口服抗凝。住院35 d后出院，出院时双下肢近端肌力4+级，远端5级；双下肢浅感觉功能减弱。腰围保护下可独立站立、行走、上下楼梯，ADL基本自理。3个月后患者及家属担心抗凝风险，再次于本院就诊，完善检查后行左心耳封堵术，手术顺利，术后口服华法林3 mg/d；拜阿司匹林100 mg/d抗栓治疗3个月后，改为拜阿司匹林长期抗血小板治疗。术后3、6、12月随访复查经胸及食道超声，显示封堵器位置固定，微量残余分流，局部未见血栓形成。

2 讨论

利伐沙班是一种在国内上市5年的新型口服抗凝药，尽管其药品说明书黑框警告中有“脊柱/硬膜外血肿”的提示，但目前国内尚无口服利伐沙班导致硬膜外出血的报道。检索Pubmed，时限在2012-2019年，目前仅可查到国外6例相关报道，见表 1。国外6例硬膜外血肿患者均为中老年，年龄53~74岁，其中女性4名，男性2名。血肿定位于颈椎水平3例，颈胸椎、胸椎及腰椎水平各1例，临床表现为四肢瘫痪3例，下肢轻瘫1例，马尾综合征1例和脊髓半切综合征各1例。其中4例行椎板切开术，2例保守治疗，预后均良好^[1-5]。本例患者为中年女性，服药42 d突发双下肢运动感觉障碍及二便失禁，MRI证实T8~L1椎管后部硬膜外血肿，经椎板切开术等积极治疗后逐渐恢复正常生活。

合并用药和肝肾功能状况是抗凝药物导致出血的重要影响因素。患者出血前使用的降压药、调脂药和质子泵抑制剂均对利伐沙班的药物代谢无明显影响。患者的肝肾功能亦正常。患者出现自发性硬膜外出血的直接原因是否与利伐沙班有直接关系，目前并不清楚。本例患者在椎板减压术后神经压迫解除和充分引流积血基础上术后第1天，外科医生即恢复利伐沙班抗凝，以防房颤引起的中风。此后有效的抗凝一直持续到患者接受左心耳封堵器植入术后3个月，后改为阿司匹林抗血小板治疗。对于矫正神经系统血肿压迫的外科术后的抗凝治疗方案，目前尚无统一认识。作者认为，服用利伐沙班会加重已有的大出血或危及生命的出血，一旦发生应立即停用，必要时应给与特异性拮抗剂。当手术解除血肿压迫，充分引流后，如仍有使用抗凝药的必要性，应慎重评价。鉴于利伐沙班说明书中有明确的黑框警告-“脊柱/硬膜外血肿”的提示，为安全起见，建议换用其他种类的抗凝药，并密切监测凝血指标变化。

服用利伐沙班会加重已有的大出血或危及生命的出血，一般采用的治疗为停止用药，机械压迫，外科手术和输血或血液制品。利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，透析治疗无效。药物治疗包括特异性拮抗剂、止血剂和能提供凝血因子的血液制品等。目前利伐沙班的特异性拮抗剂未在中国上市。输注冰冻血浆、凝血酶原复合物可能会延缓或减少出血。外科手术要解决或避免血肿对神经系统压迫导致的不可逆损伤，同时兼顾药物代谢以减少围术期出血。手术时机取决于神经系统症状和体征的进展速度和严重性，并考虑药物的半衰期。如距末次服药3~4个半衰期，则外科手术的出血风险会明显降低。本例患者手术距末次服用利伐沙班38 h，超过4个半衰期（青中年人利伐沙班半衰期约为8 h），即使术后第1日即开始服用利伐沙班，但围术期出血仍较少。

心内科医生与患者和家属充分沟通讨论后，选择左心耳封堵术，术后长期服用阿司匹林，随访1年，未出现血栓和出血事件。

利益冲突  所有作者均申明不存在利益冲突