2021, Vol. 30
体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）已越来越多的应用于危重症患者，特别是难治性心源性、呼吸衰竭及心搏骤停患者的救治中[1-2]。血制品的应用对ECMO患者而言至关重要，输血可以提高提高氧供、预防出血并发症[3-4]，但与此同时，输血相关并发症如感染、输血相关免疫损伤等可能会加重患者病情[5-6]。有研究[4, 7-8]表明，随输血量的增加，患者死亡风险增加，但对于ECMO患者最佳的输血阈值目前尚无定论。本研究通过对本院急诊中心行动脉- 静脉体外膜肺氧合（VA-ECMO）治疗的成人患者资料进行回顾性分析，旨在为探索VA-ECMO患者的最佳输血阈值提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾收集2017年1月至2020年6月间于江苏省人民医院急诊科行VA-ECMO治疗的成人患者共109例。ECMO治疗时间 < 48 h（共24例）、年龄 < 18岁（共2例）或>80岁患者被排除，最终共83例患者被纳入研究。收集患者的一般资料、生命体征、实验室指标及其他数据等。根据ECMO上机后28 d生存情况将患者分为存活组(n=46) 和死亡组(n=37)。
1.2 ECMO的建立与管理本中心VA-ECMO适应证包括难治性院内或院外心脏骤停、由于严重的心肌病、心肌炎、急性冠脉综合征、药物过量或脓毒症等各种原因引起的心力衰竭或心源性休克。使用的是德国迈柯唯公司的离心泵、氧合器、肝素涂层穿刺包及动静脉导管。所有患者ECMO的建立途径均为床旁经皮经股动静脉穿刺置管，股动脉灌注管一般采用15 Fr(德国迈柯唯公司，型号BE-PAL1523)，股静脉引流管采用17~19 Fr(德国迈柯唯公司，型号BE-PVL2155)。应用普通肝素进行抗凝，每6 h复测全血活化凝血时间(activated clotting time, ACT) 和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT），并据此及患者出血风险、血流量调整肝素用量。每天晨07时复查血常规、心肌标志物、脑利钠肽等实验室指标。本中心VA-ECMO患者输血的指征包括：血红蛋白 < 80 g/L、血小板计数 < 50× 109/L，ACT或aPTT明显延长或伴有活动性出血。本院每1 U红细胞体积为150 mL，每10 U单采血小板体积为250 mL，红细胞、血小板、新鲜冰冻血浆输注量、液体平衡量均以[mL/(kg · d)] 为单位表示，液体平衡量计算公式为（ECMO上机后前3 d总入量- 总出量）/入院时体质量/3。
1.3 统计学方法应用SPSS 25.0统计软件进行分析，以Shaprio-Wilk检验连续数值资料正态性，服从或近似服从正态分布的连续数值资料采用均数±标准差（Mean± SD）表示，组间两两比较采用成组t检验。偏态分布的计量资料以中位数（四分位距），即M(IQR) 表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用χ2或Fisher确切概率法检验。以二元logistic回归分析VA-ECMO患者28 d病死率相关影响因素，采用ROC曲线分析影响因素相关阈值，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 比较存活组和死亡组间基线资料存活组和死亡组患者在年龄、性别、既往史[包括高血压、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、脑梗死、肿瘤病史、风湿免疫病史]、吸烟史、饮酒史、ECMO上机适应证（包括心肌梗死、肺栓塞及其他）、ECMO模式、入院至ECMO上机时间、ECMO上机前实验室检查（包括中性粒细胞、血红蛋白、血小板、RDW、血肌酐、血尿素氮、血氯浓度、降钙素原）、连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）和主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump, IABP）的使用、红细胞输注量间差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。两组患者在ECMO适应证（心肌炎）（P < 0.001）、上机前APACHE Ⅱ评分（P=0.001）、上机前淋巴细胞计数（P=0.027）、上机前谷丙转氨酶（P=0.001）、上机前谷草转氨酶（P=0.005）、液体平衡量（P=0.048）、血小板输注量（P < 0.001）（见图 1）、血浆输注量（P=0.033）间差异有统计学意义，见表 1。
| 指标 | 存活组（n=46） | 死亡组(n37) | P值 |
| 人口统计学资料 | |||
| 年龄(岁) | 46.7± 17.7 | 44.2± 16.1 | 0.494 |
| 男性（n, %） | 29（63.0） | 27（73.0） | 0.358 |
| 既往史、个人史（n, %） | |||
| 高血压 | 10（21.7） | 9（24.3） | 0.781 |
| 冠心病 | 3（6.5） | 6（16.2） | 0.178 |
| 糖尿病 | 5（10.9） | 9（24.3） | 0.104 |
| COPD | 2（4.3） | 2（5.4） | 1.000 |
| 脑梗死 | 2（4.3） | 0（0） | 0.500 |
| 肿瘤 | 3（6.5） | 3（8.1） | 1.000 |
| 风湿免疫病 | 2（4.3） | 0（0） | 0.500 |
| 吸烟 | 11（23.9） | 14（37.8） | 0.169 |
| 饮酒 | 8（17.4） | 4（10.8） | 0.397 |
| 适应证（n, %） | |||
| 心肌炎 | 25（54.3） | 7（18.9） | < 0.001 |
| 心肌梗死 | 12（26.1） | 16（43.2） | 0.110 |
| 肺栓塞 | 2（4.3） | 2（5.4） | 1.000 |
| 其他 | 7（15.2） | 12（32.4） | 0.064 |
| 模式 | |||
| ECPR（n, %） | 18（39.1） | 21（56.8） | 0.126 |
| 上机前指标 | |||
| 入院至ECMO上机时间（h） | 3（1.75~8.25） | 2（1~15） | 0.349 |
| APACHE Ⅱ评分 | 21（15.75~33） | 35（26~37） | 0.001 |
| 中性粒细胞（× 109/L） | 10.81（5.86~18.69） | 9.95（6.9~16.58） | 0.755 |
| 淋巴细胞（× 109/L） | 1.21（0.87~2.15） | 2.04（1~3.33） | 0.027 |
| 血红蛋白（g/L） | 130.4± 22.6 | 131.0± 19.2 | 0.911 |
| 血小板（× 109/L） | 183（129~240） | 172（109~222） | 0.384 |
| RDW（%） | 12.8（12.5~13.0） | 12.9（12.3~13.3） | 0.371 |
| 血ALT（U/L） | 120.8（48.6~220.9） | 320（153.9~783.8 | 0.001 |
| 血AST（U/L） | 269.7（146.2~680.6） | 759.3（299.3~1491.4 | 0.005 |
| 血尿素氮（mmol/L） | 9.19（6.60~11.62） | 10.02（7.13~13.32 | 0.29 |
| 血氯（mmol/L） | 103.6± 7.6 | 103.0± 4.5 | 0.640 |
| 降钙素原（ng/mL） | 1.02（0.39~4.89） | 1.42（0.22~6.10） | 0.319 |
| 治疗 | |||
| CRRT（n, %） | 19（41.3） | 12（32.4） | 0.402 |
| IABP（n, %） | 9（19.6） | 12（32.4） | 0.180 |
| 液体平衡[mL/(kg·d)] | -0.97（-8.54 ~ 7.2） | 1.95（-3.16 ~ 21.84 | 0.048 |
| 红细胞输注[mL/(kg·d)] | 0.84（0~2.37） | 1.25（0.51~2.26） | 0.409 |
| 血小板输注[mL/(kg·d)] | 0（0~0.76） | 0.93（0.45~1.75） | < 0.001 |
| 血浆输注[mL/(kg·d)] | 0（0~0.57） | 0（0~1.05） | 0.033 |
| COPD：慢性阻塞性肺疾病；CRRT：连续很脏替代治疗；IABP：主动脉内球囊反搏 | |||
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| 图 1 生存组及死亡组血小板输注量小提琴图 Fig 1 Violin plot of platelet transfusion volume between the survival and death groups |
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将上述单因素分析存在差异的变量纳入二元logistic回归分析，结果见图 2。非心肌炎性疾病（OR=6.881，95% CI：1.615~29.316，P=0.009）、血小板输注量（OR=2.506，95% CI：1.142~5.499，P=0.022）为VA-ECMO患者上机后28 d病死率的相关危险因素。随血小板输注量增加，VA-ECMO患者28 d死亡的预测概率增加，见图 3。
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| 图 2 ECMO上机后28d死亡风险森林图 Fig 2 Forest plot of 28-day mortality in adult patients with VA-ECMO |
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| 图 3 ECMO上机后血小板输血量对28 d死亡的预测概率 Fig 3 Predictive probability of 28-day mortality as a function of PLT transfusion volume during ECMO treatment |
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血小板输注量预测患者死亡的曲线下面积（AUC）为0.735；当最佳临界值为0.43 mL/(kg · d) 时，敏感度为78.4%，特异性为69.6%（表 2，图 3）。
| 因素 | AUC | 最佳临界值 | 敏感度（%） | 特异度（%） | Youden指数 |
| 血小板输注量 | 0.735 | 0.43 | 78.4 | 69.6 | 0.48 |
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| 图 4 ECMO期间血小板输注量预测预后的ROC曲线 Fig 4 ROC curve for predicting prognosis of platelet transfusion volume during ECMO treatment |
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不同于既往对儿童或心脏术后ECMO患者的研究[9-10], 本研究中的病例均来自于本院急诊医学中心，绝大多数患者是在急诊发生呼吸心搏骤停或循环衰竭而行紧急ECMO治疗的。在本研究中，59% 的患者接受了输注血小板治疗，ECMO治疗时间超过5 d的患者中超过71% 输注了血小板，并且发现日均血小板输注量、非心肌炎性疾病是VA-ECMO患者死亡危险因素，但与一些其他的研究不同[9, 11]，在本队列中，日均红细胞输注量与预后无明显相关。
血制品的输注在ECMO患者中非常常见。体外研究发现，ECMO循环回路可对血小板产生高剪切力从而诱导血小板活化并破坏血小板表面受体[12-13]，一方面可能导致血小板黏附在循环回路表面，形成微血栓，另一方面，与健康个体相比，ECMO患者血小板黏附受体（GPIb和GPVI受体）表达显著减少[14]，而GPIb抗体和GPVI受体的缺失降低了血小板对vWF和胶原的结合能力，以及高相对分子质量的血管性血友病因子多聚体的丢失，导致血管性血友病因子与血小板的结合降低[15]，导致血小板黏附功能受损，增加了出血风险。临床研究[16]及临床工作也验证了这一点。故及时输注血小板对ECMO患者而言至关重要。
目前对于成人ECMO患者血小板的输注阈值尚无统一标准，研究表明[9, 16-17]，大多数用于ECMO患者的血小板输注都是预防性的，以达到预先设定的阈值。笔者采用的血小板输血阈值为50× 109/L。在本研究模型中，血小板输注量是VA-ECMO患者的危险因素，一方面，血小板输注量的升高提示患者处于较低的血小板计数水平，相应发生出血的风险大大增加，另一方面，较低的血小板计数提示患者有感染的可能，而出血和感染是ECMO患者常见且致命的并发症。此外，大量输血可能会导致输血相关急性肺损伤(TRALI)、输血相关心脏过载(TACO)、输血相关的免疫调节异常(TRIM) 等[18-20]，越来越多的证据提示限制性输血策略可能会改善重症患者的预后[21-22]。
为避免出血或血栓相关并发症，现有研究推荐血栓弹力图[23-24]可用于指导ECMO患者的抗凝及输血策略的制定，Panigada等[25]的研究发现基于TEG指导抗凝方案可减少肝素用量，且不会增加患者出血或血栓形成并发症的风险。而肝素也是导致血小板减少的常见原因之一[26]。此外，TEG的优势还在于可以反映出凝血的全过程(包括血小板功能，血小板、纤维蛋白与红细胞的相互作用以及纤维蛋白溶解)，可以通过TEG来判断血小板的功能，从而优化输血策略。
本研究中，行VA-ECMO治疗的暴发性心肌炎患者的存活率为75.8%，ECPR成功率为72.7%，与欧洲[27]患者具有可比性，高于本其他接受ECMO支持的AFM的亚洲研究[28-29]及ELSO注册数据库[30]的存活率，并可以改善左心功能[31]。究其原因，相较于心肌梗死患者，心肌炎患者心肌损伤程度明显较低，大部分顿抑的心肌细胞在数天内可逐渐恢复功能，相比之下，本院行VA-ECMO急性心肌梗死患者存活率为42.9%。当然本研究只纳入了行VA-ECMO治疗超过48 h的患者，实际的生存率可能会更低。所以笔者推荐严重心功能不全或循环不稳的重症心肌炎可考虑行ECMO治疗。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
| [1] | Becher PM, Schrage B, Sinning CR, et al. Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation for cardiopulmonary support[J]. Circulation, 2018, 138(20): 2298-2300. DOI:10.1161/circulationaha.118.036691 |
| [2] | 刘长智, 左六二, 朱瑞秋, 等. 危重患者应用体外膜肺氧合的初步探讨[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(10): 1311-1313. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2016.10.020 |
| [3] | Moussa MD, Soquet J, Lamer A, et al. Evaluation of anti-activated factor X activity and activated partial thromboplastin time relations and their association with bleeding and thrombosis during veno-arterial ECMO support: a retrospective study[J]. J Clin Med, 2021, 10(10): 2158. DOI:10.3390/jcm10102158 |
| [4] | MacLaren G, Monagle P. Platelet transfusion during extracorporeal membrane oxygenation: possible harm, ongoing uncertainty[J]. Pediatr Crit Care Med, 2020, 21(2): 208-209. DOI:10.1097/PCC.0000000000002111 |
| [5] | Wang Y, Chen J, Yang Z, et al. Liberal blood transfusion strategies and associated infection in orthopedic patients: a meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2021, 100(10): e24430. DOI:10.1097/md.0000000000024430 |
| [6] | Refaai MA, Phipps RP, Spinelli SL, et al. Platelet transfusions: impact on hemostasis, thrombosis, inflammation and clinical outcomes[J]. Thromb Res, 2011, 127(4): 287-291. DOI:10.1016/j.thromres.2010.10.012 |
| [7] | Voelker MT, Busch T, Bercker S, et al. Restrictive transfusion practice during extracorporeal membrane oxygenation therapy for severe acute respiratory distress syndrome[J]. Artif Organs, 2015, 39(4): 374-378. DOI:10.1111/aor.12385 |
| [8] | Tauber H, Streif W, Fritz J, et al. Predicting transfusion requirements during extracorporeal membrane oxygenation[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2016, 30(3): 692-701. DOI:10.1053/j.jvca.2016.01.009 |
| [9] | Keene SD, Patel RM, Stansfi eld BK, et al. Blood product transfusion and mortality in neonatal extracorporeal membrane oxygenation[J]. Transfusion, 2020, 60(2): 262-268. DOI:10.1111/trf.15626 |
| [10] | Cahill CM, Blumberg N, Schmidt AE, et al. Implementation of a standardized transfusion protocol for cardiac patients treated with venoarterial extracorporeal membrane oxygenation is associated with decreased blood component utilization and may improve clinical outcome[J]. Anesth Analg, 2018, 126(4): 1262-1267. DOI:10.1213/ane.0000000000002238 |
| [11] | Smith A, Hardison D, Bridges B, et al. Red blood cell transfusion volume and mortality among patients receiving extracorporeal membrane oxygenation[J]. Perfusion, 2013, 28(1): 54-60. DOI:10.1177/0267659112457969 |
| [12] | Chen Z, Mondal NK, Ding J, et al. Paradoxical effect of nonphysiological shear stress on platelets and von willebrand factor[J]. Artif Organs, 2016, 40(7): 659-668. DOI:10.1111/aor.12606 |
| [13] | Chen ZS, Mondal NK, Zheng SR, et al. High shear induces platelet dysfunction leading to enhanced thrombotic propensity and diminished hemostatic capacity[J]. Platelets, 2019, 30(1): 112-119. DOI:10.1080/09537104.2017.1384542 |
| [14] | Lukito P, Wong A, Jing J, et al. Mechanical circulatory support is associated with loss of platelet receptors glycoprotein Ibα and glycoprotein VI[J]. J Thromb Haemost, 2016, 14(11): 2253-2260. DOI:10.1111/jth.13497 |
| [15] | Tamura T, Horiuchi H, Obayashi Y, et al. Acquired von Willebrand syndrome in patients treated with veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation[J]. Cardiovasc Interv Ther, 2019, 34(4): 358-363. DOI:10.1007/s12928-019-00568-y |
| [16] | Cashen K, Dalton H, Reeder RW, et al. Platelet transfusion practice and related outcomes in pediatric extracorporeal membrane oxygenation[J]. Pediatr Crit Care Med, 2020, 21(2): 178-185. DOI:10.1097/pcc.0000000000002102 |
| [17] | Kim HS, Park S. Blood transfusion strategies in patients undergoing extracorporeal membrane oxygenation[J]. Korean J Crit Care Med, 2017, 32(1): 22-28. DOI:10.4266/kjccm.2016.00983 |
| [18] | Bolton-Maggs PHB. SHOT conference report 2016: serious hazards of transfusion - human factors continue to cause most transfusionrelated incidents[J]. Transfusion Med, 2016, 26(6): 401-405. DOI:10.1111/tme.12380 |
| [19] | Goldman M, Webert KE, Arnold DM, et al. Proceedings of a consensus conference: towards an understanding of TRALI[J]. Transfus Med Rev, 2005, 19(1): 2-31. DOI:10.1016/j.tmrv.2004.10.001 |
| [20] | Vamvakas EC, Blajchman MA. Transfusion-related immunomodulation (TRIM): an update[J]. Blood Rev, 2007, 21(6): 327-348. DOI:10.1016/j.blre.2007.07.003 |
| [21] | Jairath V, Kahan BC, Gray A, et al. Restrictive versus liberal blood transfusion for acute upper gastrointestinal bleeding (TRIGGER): a pragmatic, open-label, cluster randomised feasibility trial[J]. Lancet, 2015, 386(9989): 137-144. DOI:10.1016/s0140-6736(14)61999-1 |
| [22] | Rygård SL, Holst LB, Wetterslev J, et al. Long-term outcomes in patients with septic shock transfused at a lower versus a higher haemoglobin threshold: the TRISS randomised, multicentre clinical trial[J]. Intensive Care Med, 2016, 42(11): 1685-1694. DOI:10.1007/s00134-016-4437-x |
| [23] | Moynihan K, Johnson K, Straney L, et al. Coagulation monitoring correlation with heparin dose in pediatric extracorporeal life support[J]. Perfusion, 2017, 32(8): 675-685. DOI:10.1177/0267659117720494 |
| [24] | Rezny BR, Tyagi A, Crumley JP, et al. Saddle up: anticoagulation for extracorporeal membrane oxygenation in a pulmonary embolism and ischemic stroke-A case report[J]. A A Pract, 2020, 14(10): e01277. DOI:10.1213/xaa.0000000000001277 |
| [25] | Panigada M, E Iapichino G, Brioni M, et al. Thromboelastographybased anticoagulation management during extracorporeal membrane oxygenation: a safety and feasibility pilot study[J]. Ann Intensive Care, 2018, 8(1): 7. DOI:10.1186/s13613-017-0352-8 |
| [26] | Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia[J]. N Engl J Med, 2015, 373(3): 252-261. DOI:10.1056/nejmcp1411910 |
| [27] | Lorusso R, Centofanti P, Gelsomino S, et al. Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation for acute fulminant myocarditis in adult patients: a 5-year multi-institutional experience[J]. Ann Thorac Surg, 2016, 101(3): 919-926. DOI:10.1016/j.athoracsur.2015.08.014 |
| [28] | Chou HW, Wang CH, Lin LY, et al. Prognostic factors for heart recovery in adult patients with acute fulminant myocarditis and cardiogenic shock supported with extracorporeal membrane oxygenation[J]. J Crit Care, 2020, 57: 214-219. DOI:10.1016/j.jcrc.2020.03.007 |
| [29] | Chang JJ, Lin MS, Chen TH, et al. Heart failure and mortality of adult survivors from acute myocarditis requiring intensive care treatment - A nationwide cohort study[J]. Int J Med Sci, 2017, 14(12): 1241-1250. DOI:10.7150/ijms.20618 |
| [30] | Diddle JW, Almodovar MC, Rajagopal SK, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for the support of adults with acute myocarditis[J]. Crit Care Med, 2015, 43(5): 1016-1025. DOI:10.1097/ccm.0000000000000920 |
| [31] | 张忠满, 陈旭锋, 张劲松, 等. 急性暴发性心肌炎患者体外膜肺氧合治疗后左心收缩功能观察研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(2): 213-216. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.02.0017 |