危重症患者中应激性高血糖发生率很高，导致患者病死率增加^[1]。而相对于高血糖，低血糖危害更大。多项临床大样本随机对照试验均表明强化胰岛素治疗增加危重症患者的低血糖发生率和病死率，低血糖是病死率增加的独立危险因素^[2-4]。研究表明危重症患者出现低血糖其病死率会显著增加^[5-6]，Kar等^[7]关于2型糖尿病及慢性高血糖症患者的研究结果显示更高的血糖控制目标能减少低血糖发生率，从而明显降低病死率。也就是说，在应用传统血糖控制目标时，糖尿病患者可能出现“相对性低血糖(relative hypoglycemia，RHG)”，从而导致不良预后。糖化血红蛋白A1c(HbA1c)可评估8~12周前体内平均血糖水平^[8]。本研究通过入院时HbA1c水平预估合并糖尿病的危重症患者的病前平均血糖水平(estimated average glucose，eAG)，设置对RHG进行干预的相对性低血糖干预组与传统血糖组比较合并糖尿病的危重症患者的炎症因子水平和预后指标的差异，为临床对该类患者的血糖控制目标提供相应的理论支持。

1 资料与方法 1.1 一般资料

前瞻性纳入本院ICU收治的合并糖尿病的危重症患者。选取标准：①既往符合糖尿病诊断且HbA1c≥7.0%；②年龄≥18岁；③APACHEⅡ评分≥12分。排除标准：①糖尿病酮症酸中毒、高渗状态者；②低血糖昏迷者；③严重肝肾疾病者；④恶性肿瘤晚期；⑤妊娠、哺乳妇女；⑥治疗过程中终止治疗者。自2017年4月至2019年3月共纳入60例患者，按随机数字表法分为相对性低血糖干预组(30例)和传统血糖组(30例)。本研究经伦理委员会审批通过并取得患方书面知情同意。

1.2 治疗方法

所有患者入院后采集静脉血测定血糖水平和HbA1c，根据计算公式：eAG(mmol/L)=1.59×HbA1c(%)-2.59，来评估患者的eAG^[9]。每小时监测血糖。相对性低血糖干预组血糖控制目标为10~14 mmol/L，当血糖＜eAG×(1-30%)(mmol/L)或＞14 mmol/L时进行干预，尽量避免血糖＜eAG×(1~30%)(mmol/L)或＞14 mmol/L。传统血糖组按照2012年重症患者静脉胰岛素血糖控制指南推荐意见进行血糖控制，当血糖＜7.8 mmol/L或＞10 mmol/L时进行干预，尽量避免血糖＜7.8 mmol/L或＞10 mmol/L^[10]。按各原发疾病的专家共识及治疗指南进行治疗。

1.3 观察指标及检测方法

一般临床资料包括患者性别，年龄，身体质量指数(BMI)，入院时血糖，APACHEⅡ评分，入ICU病因；分别于第1、2、3、7天留取患者血液标本检测血清炎症因子水平包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β)和白介素-6(IL-6)。收集住院时间、住ICU时间、住院病死率、多器官功能障碍综合征(MODS)和脓毒性休克发生情况、行机械通气和肾脏替代治疗情况等预后指标。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS 22.0统计软件进行分析，连续变量资料采用平均数±标准差(Mean±SD)表示，采用独立样本t检验；分类变量采用绝对数值与百分数(n，%)表示，采用χ²检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者一般临床资料比较

两组患者性别、年龄、BMI、入院时血糖、APACHEⅡ评分、入ICU病因比较，差异无统计学意义(均P＞0.05)，见表 1。

2.2 两组患者血清炎症因子比较

两组患者基础血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较，差异均差异无统计学意义(均P＞0.05)。相对性低血糖干预组第3天、第7天血清TNF-α水平，第7天血清IL-1β、IL-6水平均低于传统血糖组，差异有统计学意义(均P＜0.05)。见表 2~4。

2.3 两组患者预后比较

相对性低血糖干预组住院时间、住ICU时间短于传统血糖组，差异有统计学意义(均P＜0.05)。相对性低血糖干预组住院病死率、MODS发生情况、行机械通气和肾脏替代治疗的比例少于传统血糖组，差异有统计学意义(均P＜0.05)。见表 5。

3 讨论

大量的研究证实，低血糖可以引起促炎反应，使细胞因子水平升高等对机体产生有害影响及不良预后^[11-12]，控制血糖水平在合理的目标范围可以降低危重症患者的机体炎症水平，改善预后^[13-15]。近年来对于合并糖尿病及慢性高血糖症的危重症患者血糖控制目标的研究引起了越来越多的关注，然而基于HbA1c评估eAG的概念和对RHG进行干预的治疗仍不是很流行。本研究发现在合并糖尿病的危重症患者传统血糖组炎症因子水平高于相对性血糖干预组，对RHG进行干预可明显减少炎症因子水平，并改善预后，这提示着采用传统血糖控制目标的治疗可能导致该类患者RHG发生次数的增加，从而导致不良预后。这与笔者的回顾性研究结果相符^[16]。

动物试验研究中发现血糖降低28%，即可触发低血糖应激反应^[17]。非糖尿病患者30%的血糖降低幅度也对应着从正常血糖到低血糖的变化^[18]。在本研究采用Di Muzio等^[19]对RHG的定义，将血糖低于病前血糖平均基线水平的30%作为临床相关的截断，并据此定义RHG。

强化胰岛素治疗经常被报道与低血糖的发生有关，并增加病死率^{[18, 4]}。本研究中传统血糖组并未按照强化胰岛素治疗方案来进行血糖控制，但采用7.8~10 mmol/L的血糖控制目标以及8例患者的死亡考虑可能仍然主要归因于过量胰岛素治疗，从而导致RHG的发生。但遗憾的是本研究未进行胰岛素用量的数据收集，故不能进行进一步的分析。

病前血糖控制欠佳和糖尿病患者的低血糖阈值与非糖尿病患者的低血糖阈值不同。Di Muzio等^[17]对合并糖尿病的患者进行的宽松血糖管理与严格血糖管理的研究结果表明宽松血糖管理的患者在住院期间RHG事件发生率和胰岛素使用量均明显减少，同时发现急速降低血糖至正常水平而非发病前平均水平可能对该类患者造成一定的伤害。2013年一项针对合并糖尿病的危重症患者血糖控制对病死率影响的国际多中心队列研究指出相对低的血糖控制增加了患者的病死率^[20]。另外，Egi等^[21]的研究表明病前血糖控制欠佳(HbA1c≥8.0%)的患者使用传统血糖控制会增加发生低血糖的风险，导致病死率增加。同时，本研究也表明10~14 mmol/L的血糖控制目标能改善合并糖尿病的危重症患者的预后。因此，有必要确定一个适合在有明确糖尿病史的危重症患者的血糖控制目标，以减少RHG和低血糖发生。

总之，合并糖尿病的危重症患者采用传统血糖控制目标与更差的临床预后密切相关。对合并糖尿病的危重症患者设定个体化的血糖控制目标以改善该类患者的预后是这个方向的研究重点。

利益冲突  作者声明无利益冲突。