2021, Vol. 30
2. 成都市第二人民医院急诊科，610021;
3. 泰州市人民医院检验科，225300
2. Department of Emergency, Chengdu Second People's Hospital, Chengdu 610021, China;
3. Department of Laboratory, Taizhou People's Hospital, Taizhou 225300 China
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是多种病因引起严重低氧血症的临床综合征，主要特点是起病急、进展快、病死率高[1]。2016年一项涉及50个国家459个ICU的大型多中心观察性研究显示，入住ICU患者中ARDS发生率为10.4%，病死率高达40%[2]。对于中重度ARDS患者，治疗的基础是有创机械通气[3]。有创机械通气在提供呼吸支持和改善低氧血症同时，也会造成许多并发症。机械通气可能通过神经体液调节、改变肾脏血流动力学、炎症作用等多种途径影响肾小球滤过，使急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)发病率明显上升[4]。有创机械通气患者合并AKI病死率将上升至60%~80%[5]。因此，研究ARDS患者有创机械通气后并发AKI的临床特征和危险因素具有重要意义。本研究回顾性分析有创机械通气的ARDS患者发生AKI的流行病学特点及相关危险因素，为更好地防治ARDS有创机械通气相关AKI、降低病死率提供临床依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2019年1月至2019年12月泰州市人民医院重症医学科收治的有创机械通气的中重度ARDS患者。排除标准：(1)年龄 < 18岁; (2)慢性肾功能不全的患者; (3)入院时已经发生AKI的患者; (4)肾移植患者; (5)临床相关资料不完整; (6)入住ICU时间≤24 h。本研究经泰州市人民医院伦理委员会审核通过，审批编号为：KY202000203。
1.2 资料收集对于符合入组条件的患者进行回顾性分析，收集的资料包括：人口学资料(性别、年龄、住院天数、吸烟史、出院时临床结局)、基础疾病(高血压、糖尿病、冠心病、肝病、近6月手术史)、临床特征(入院时的意识状态、呼吸频率、体温、脉搏、收缩压、舒张压及24 h尿量)、ADRS的病因(肺炎、脓毒血症、多发伤、误吸、胰腺炎、中毒及其他)、实验室指标：(入院时血肌酐及7 d内肌酐最高水平、动脉血气、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、超敏C蛋白、降钙素原、B型脑钠肽)、相关治疗及评分表：(ECMO、俯卧位通气、连续肾脏替代治疗、呼吸机参数、APACHE-Ⅱ评分、SOFA评分)。
1.3 相关定义ARDS的定义参照2012年柏林诊断标准：(1)发病时机: 明确病因后1周之内新发的呼吸困难加重; (2)影像学表现: 通过CT/X线扫描，可见双肺阴影但不能用积水，肺塌陷或肺膨张不全来解释者; (3)肺水肿来源: 肺部水肿表现无法用液体过负荷及肺结节解释者。AKI的诊断标准参照2012年KDIGO的诊断标准：(1)48 h内血肌酐(serum creatinine, Scr)绝对值升高大于26.5 μmol/L(0.3 mg/dl); (2)血肌酐基线值在7 d内増加1.5倍; (3)尿量＜0.5 mL/(kg·h), 持续时间超过6 h。
1.4 分组根据有创机械通气的ARDS患者是否发生AKI进行分组，分为AKI组57例，非AKI组63例。
1.5 统计学方法采用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析，符合正态分布且满足方差齐性的计量资料采用均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用独立样本t检验; 不符合正态分布的计量资料或者方差不齐，采用中位数(四分位数间距)[M(QL，QU)]描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。用率来表示计数资料，组间比较采用Fisher's精确概率法或χ2检验。采用多元Logistic方法回归进行单因素、多因素分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般情况研究期间泰州市人民医院重症医学科共收治接受有创机械通气的ARDS患者144名，其中符合排除标准而排除的患者22名，最终纳入本研究者共120名。120例患者年龄(64.26±17.52)岁，其中男性患者77名(占比64.2%)，49例患者有吸烟史(占比40.8%)。常见的基础疾病有高血压(45%)糖尿病(14.2%)冠心病(8.3%)脑血管病(9.2%)以及近半年手术史(10%)。对发生ARDS的病因分析，最常见为重症肺炎(29.1%)，此外还有脓毒血症(23.3%), 严重多发伤(14.1%), 误吸(10%), 中毒(10%)和重症胰腺炎(5%)见图 1。
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| 图 1 ARDS病因组成 Fig 1 The etiology of ARDS |
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与非AKI组比较，有创机械通气的ARDS并发AKI组意识障碍、高碳酸血症、肺不张发生率明显增加; 血pH值降低; 基础血肌酐值、7 d内肌酐最高值、CRP、PCT、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分增高; 需要俯卧位通气、CRRT率也明显增高(均P＜0.05)。
2.3 有创机械通气的ARDS患者发生AKI的危险因素分析以是否发生AKI为因变量，将表 1中P＜0.05的变量，如意识障碍、高碳酸血症、肺不张、pH值、基础血肌酐值、7 d内肌酐最高值、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)纳入多因素Logistic回归分析。由于APACHEⅡ和SOFA评分中包括了肾功能的评估，不宜作为发生AKI的相关危险因素进一步分析，因此未纳入其中。结果显示，PCT、基础肌酐增高，pH值降低和意识障碍是有创机械通气的ARDS患者发生AKI的独立危险因素(均P＜0.05)。
| 变量 | AKI组(n=57) | 非AKI组(n=63) | P值 |
| 年龄(岁) | 66.12±17.25 | 62.58±17.73 | 0.452 |
| 男性 | 39(68.4) | 38(60.3) | 0.658 |
| 吸烟史(n，%) | 24(42.1) | 25(39.7) | 0.416 |
| 基础疾病(n，%) | |||
| 高血压 | 28(49.1) | 26(41.3) | 0.388 |
| 糖尿病 | 8(14) | 9(14.3) | 0.969 |
| 冠心病 | 6(10.5) | 4(6.3) | 0.408 |
| 脑血管病 | 6(10.5) | 5(7.9) | 0.623 |
| 近6月手术史(n，%) | 9(15.8) | 3(4.8) | 0.044 |
| 意识障碍(n，%) | 37(64.9) | 14(22.2) | ＜0.001 |
| ARDS(中-重度)(n，%) | 32(50.8) | 31(49.2) | 0.120 |
| 高碳酸血症(n，%) | 23(40.4) | 10(15.9) | 0.010 |
| 胸腔积液(n，%) | 32(56.1) | 25(39.7) | 0.236 |
| 肺不张(n，%) | 26(45.6) | 17(27) | 0.030 |
| 体温(℃) | 36.5(36.2~36.8) | 36.5(36.2~36.8) | 0.790 |
| 脉搏(次/min) | 89(77~112) | 89(74~112) | 0.789 |
| 呼吸频率(次/min) | 20(18~25.5) | 20(17~21) | 0.650 |
| 收缩压(mmHg) | 132.28±31.54 | 129.65±39.7 | 0.691 |
| 舒张压(mmHg) | 78.05±18.38 | 77.81±22.01 | 0.948 |
| 基础肌酐(μmol/L) | 67.1(47.55~78.8) | 55.7(42.7~65.2) | 0.010 |
| 7 d内肌酐最高值(μmol/L) | 172(120.3~312.45) | 71(56.9~92) | ＜0.001 |
| pH值 | 7.32(7.264~7.367) | 7.364(7.335~7.402) | ＜0.001 |
| Lac(mmol/l) | 3.2(2.3~4.8) | 2.9(2~3.7) | 0.114 |
| WBC(109/L) | 13±6.09 | 11±4.49 | 0.150 |
| CRP(mg/L) | 100(36.05~190.5) | 54.3(24~116) | 0.033 |
| PCT(ng/mL) | 1.45(0.25~14.92) | 0.3(0.07~0.85) | ＜0.001 |
| BNP(pg/mL) | 114(20.5~195.5) | 56.7(20~133) | 0.160 |
| 潮气量(mL) | 450(420~470) | 430(390~450) | 0.120 |
| PEEP值(cmH2O) | 5(5~6) | 5(5~6) | 0.377 |
| 俯卧位通气(n，%) | 11(19.3) | 5(7.9) | 0.060 |
| ECMO(n，%) | 1(1.8) | 1(1.6) | 0.943 |
| CRRT(n，%) | 28(49.1) | 4(6.3) | ＜0.001 |
| APACHE Ⅱ评分 | 24(22~30) | 21(20~24) | ＜0.001 |
| SOFA评分 | 12(10.5~15) | 9(8~10) | ＜0.001 |
| 注：Lac：乳酸; WBC：白细胞计数; CRP：C反应蛋白; PCT：降钙素原; BNP：B型钠尿肽; PEEP：呼气末正压; ECMO：体外膜氧合; CRRT：连续肾脏替代治疗; APACHE Ⅱ评分：急性生理学与慢性健康状况评分; SOFA评分：序贯器官衰竭评分 | |||
| 变量 | 回归系数 | 标准误 | 统计量 | OR | 95%CI | P值 |
| PCT | 0.155 | 0.055 | 7.981 | 1.168 | 1.049~1.301 | 0.005 |
| 基础肌酐 | 0.804 | 0.244 | 10.813 | 2.233 | 1.383~3.605 | ＜0.001 |
| pH值 | 1.488 | 0.457 | 2.371 | 1.348 | 1.081~1.890 | 0.01 |
| 意识障碍 | 0.070 | 0.014 | 26.531 | 1.072 | 1.044~1.101 | 0.002 |
所有120名有创机械通气的ARDS患者中，57例患者死亡，总住院病死率38.3%。根据是否发生AKI，分为AKI组和非AKI组，两组患者病死率差异有统计学意义(59.6% vs 19.0%)。绘制Kaplan-Meier生存曲线，AKI组生存率低于非AKI组，差异有统计学意义，见图 2。
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| 图 2 AKI与非AKI患者Kalpan-Meier生存曲线 Fig 2 Kaplan-Meier survival curve of patients in the AKI and non-AKI groups |
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临床上ARDS的病因各异，但病理生理机制是相似的。本研究对120例有创机械通气的ARDS患者分析，发现引起ARDS的主要原因是重症肺炎和脓毒血症。国外一项大型回顾性研究[6]发现，在ARDS的出院患者中，脓毒血症(46.8%)、肺炎(44.9%)和休克(44.4%)是最常见的急性呼吸窘迫综合征的危险因素，相反胰腺炎(3.4%)、肺挫伤(1.4%)和溺水(0.2%)是最少见的危险因素，与本研究结果一致。
肾脏是ARDS最常累及的肺外器官之一，研究发现大约50%的ARDS患者发生AKI，发生AKI是ARDS患者死亡的独立危险因素[7]。肺与肾脏之间存在着复杂的交互因素，其中血管硬化、神经激素激活、组织缺氧和异常的免疫信号通道激活被认为是发生AKI的主要机制[8]。有创机械通气是中重度ARDS常规治疗手段。研究发现机械通气患者轻度缺氧时便可引起肾阻力指数升高，当严重缺氧时PaO2 < 40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时，可引起肾脏血管收缩，导致肾脏血流的低灌注和肾小球滤过率下降，使得肾组织细胞发生缺血缺氧性损伤[9]。Lombardi等[10]进行了一项前瞻性观察性研究，2 783名ICU患者接受了有创机械通气，其中有803名(28.8%)患者发生了AKI，且合并AKI的患者病死率明显增加。Meta分析显示有创机械通气导致重症患者发生AKI的风险增加3倍[OR值3.58(95% CI 1.85~6.92;P < 0.01)] [11]。本研究采用2012年KDIGO诊断标准，120例ARDS实施有创机械通气的患者，57例(47.5%)发生了AKI。AKI组病死率为59.64%(34/57)，非AKI组患者病死率为19.04%(12/63)，两者差异有统计学意义。
本研究对于机械通气的ARDS患者发生AKI的危险因素，进行多因素回归分析，结果显示PCT、基础肌酐增高，pH值降低和意识障碍是其独立危险因素。PCT是降钙素的116-氨基酸前体，临床上作为诊断细菌感染和脓毒血症的指标[12]。Wang等[13]研究发现，颅脑损伤患者PCT对于预测AKI的发生具有一定价值，PCT增高者肾小球滤过率较低，需要接受更长时间的肾脏替代治疗。患者基础肌酐值升高，提示肾脏储备功能降低，因而发生AKI的风险明显增高[14]。pH值降低提示患者存在酸中毒，酸中毒诱发AKI的可能机制为引起肾血管收缩、神经-体液的作用刺激儿茶酚胺类激素的释放，最终导致肾小球滤过率下降，诱发了AKI的发生。此外，酸中毒相关的血液动力学紊乱和细胞毒作用进一步加重酸中毒，导致急性肾损伤风险进一步增加[15]。Hu等[16]研究表明，酸中毒是引起AKI的发生、增加住院病死率的独立危险因素。ARDS患者全身炎性介质包括白介素-6、白介素-10和肿瘤坏死因子-α的过度释放，促进神经炎症并对神经系统造成损害[17]，从而引起了患者的意识状态改变。肾脏(尤其是肾小管)和脑一样，都是耗氧量很大的器官，对缺血缺氧耐受性差，同时这些炎症因子和趋化因子的释放作用于肾脏，引起肾小管上皮细胞的凋亡和坏死，从而诱发了AKI的发生[18]。
既往的研究显示ARDS患者发生AKI可能的原因与机械通气策略有关。低潮气量通气(6 mL/kg)、低水平PEEP(PEEP < 10 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa)、缩短机械通气时间被认为是保护肺外器官的措施[19-20]。本研究的多因素回归分析中，呼吸机参数设定差异无统计学意义，低潮气量、高PEEP水平通气与发生AKI并无关。临床医师根据《急性呼吸窘迫综合征患者机械通气指南》建议[21], 采取肺保护性通气策略、选择合适的PEEP水平、尽早停用有创机械通气，因此对于AKI的发生差异无统计学意义。
本研究的局限性：①为单中心的回顾性分析研究，样本量偏少; ②治疗中患者广泛应用抗生素、接受增强CT扫描，药物及造影剂相关性肾损伤无法排除; ③部分资料如有创机械通气的具体参数记录不全，如气道峰压值、气道阻力等参数等未能进行详细的数据收集。
总之，有创机械通气的ARDS患者AKI发生较为常见，AKI组患者病死率较非AKI患者明显增高。PCT、基础肌酐增高，PH值降低和意识障碍是有创机械通气的ARDS患者发生AKI的独立危险因素，对患者AKI的发生有预测价值。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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