临床上常见混合药物中毒，地高辛为常见的中毒药物之一。地高辛用途广泛、容易获得，因此容易被滥用于自杀或谋杀^[1]。地高辛中毒, 可影响消化系统、神经系统及心脏传导系统，严重者可导致心脏骤停（cardiac arrest，CA），即使在充分复苏的条件下过量的地高辛仍阻碍自主循环的恢复，但这是一种可逆病因，强化的药物清除能够有效降低地高辛药物浓度，但该过程需要花费时间。体外心肺复苏（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）技术可以作为药物清除期间有效的心肺支持技术。本文报道1例以地高辛中毒为主要表现的混合药物中毒所致难治性CA的患者，使用ECPR、目标温度管理（Targeted temperature management，TTM）及血液净化技术，最终恢复神经功能。

1 资料与方法 1.1 临床资料

患者男性，23岁，入院3 h前服用地高辛25 mg、卡托普利2 500 mg、硝苯地平缓释片1 200 mg、苯磺酸氨氯地平片50 mg后出现恶心、呕吐、头晕、黑矇、黄视，1.5 h前在外院机器洗胃10 000 mL后转入本院。既往：肾病综合征4年，口服环孢素治疗，肾功能正常。入院时心率73次/min，血压106/40 mmHg，心电图可见鱼钩样改变（见图 1）。

1.2 诊治经过及临床转归

患者来院2 h后突发意识丧失、肢体抽搐、双眼向上凝视，心电图提示室性心动过速、室颤（见图 2），立即给与胸外按压、电除颤、气管插管、有创呼吸机辅助通气、肾上腺素、利多卡因等治疗。在CA 50 min后，患者仍未恢复自主循环（return of spontaneous circulation, ROSC），为患者实施静脉-动脉体外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO），在CA 75 min后采取VA-ECMO转机（血温36℃）。患者在VA-ECMO转机后ROSC, 同时放置胫后动脉远端灌注管。入院7 h实施血液灌流和连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration, CVVH）。入院7.5 h患者再次出现室颤，使用去甲肾上腺素、多巴胺、胰岛素、利多卡因、苯妥英钠等治疗，期间患者GCS评分3-3-5，给与咪达唑仑、布托啡诺。入院18 h出现心脏停搏，给与胸外按压25 min后ROSC，为交接区心律。患者出现急性心力衰竭（肺门增大，N末端钠尿肽前体4 930 pg/mL）、心脏损伤（超敏肌钙蛋白I 18 ng/mL）、肝功能异常（丙氨酸氨基转移酶130 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶526 U/L，总胆红素22.2 μmol/L）、急性肾功能衰竭（尿素氮11.51 mmol/L，血肌酐251 μmol/L）、横纹肌溶解（左下肢水肿，足背动脉搏动减弱，少尿、茶色尿，肌酸激酶17 720 U/L，肌酸激酶同工酶388 U/L）、高钾血症（钾6.1 mmol/L）。继续TTM、血液灌流、CVVH、药物等治疗。使用VA-ECMO治疗47 h后，超声心动图示左室舒张功能减退，左心室射血分数65%，停用所有血管活性药物，无恶性心律失常（心电图表现见图 3），生命体征平稳，血药浓度已明显下降，拔除VA-ECMO置管。第4天患者恢复窦性心律，出现发热，体温最高38.4℃、右肺渗出性病变，出现肺炎，使用美罗培南治疗，同时给与冰毯及冰帽。患者血液中已未再检测出中毒药物，停止血液灌流。第7天患者尿量恢复正常，肌酸激酶明显下降，肺部感染控制，停用镇静镇痛药物后神志清楚，氧合达标，停用CVVH及有创通气，格拉斯哥-匹兹堡脑功能表现分级1级。

2 讨论 2.1 患者药物中毒的特点分析

地高辛是最常用的洋地黄类药物，用于治疗高血压病、瓣膜性心脏病及心力衰竭，但安全范围窄，故通常需监测血药浓度，不良反应较大，口服10mg即可致死^[2]。严重地高辛中毒的死亡率为20%。洋地黄类中毒的主要机制是严重抑制心肌细胞膜和肾脏Na⁺-K⁺-ATP酶的活性，使得细胞内Na⁺浓度升高，K⁺浓度降低，促进Na⁺-Ca²⁺交换，造成心脏潜在的起搏点自律性增高，直接抑制房室传导组织，诱发严重心律失常。地高辛几乎可以产生任何类型的心律失常。传导抑制也是地高辛中毒的典型特征^[3]。本例中患者服药后出现呕吐、黄视、严重心律失常（室颤、交接区心律、房室传导阻滞）等，均符合洋地黄中毒的表现。

硝苯地平阻碍心肌及血管平滑肌钙离子的膜转运，抑制Ca²⁺向细胞内流动，引起心肌收缩性降低和血管扩张，过量时可引起低血压及反射性心动过速。血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）类药物过量可导致低血压，患者入院时血钾增高，考虑为卡托普利中毒所致。

该患者主要表现为持续性的恶性心律失常，且洋地黄血药浓度升高幅度最高，因此洋地黄中毒是患者需要治疗的核心。ACEI及其受体拮抗剂可使地高辛血药浓度增高，二氢吡啶钙离子通道拮抗剂（calcium channel antagonist, CCB）与ACEI或血管紧张素受体阻滞剂可能会减弱血管收缩和交感反应从而加重CCB毒性^[4]。

2.2 体外心肺复苏技术及目标温度管理在药物中毒所致难治性心脏骤停中的重要作用

在对常规治疗无反应的情况下，体外生命支持可提高药物中毒引起的难治性CA或严重休克的患者的存活率（校正比值比0.18）^[5]。本例患者入院后2 h出现CA，在CPR 50 min后患者仍未ROSC，具有EPCR的指征^[6]，为患者实施ECPR技术，患者在VA-ECMO转机后ROSC。该患者年轻、出现可电击心律是ECPR预后良好的因素之一。CPR时心输出量仅为CA前心输出量的25%~40%，仅能够为心脏和脑分别提供CA前血流灌注的10%~30%和30%~40%^[7]。本例中从CA到VA-ECMO转机时间较长，但ECPR建立前胸部按压60~90 min的患者存活且无神经功能受损的情况已有报道^[8]，表明CPR能够提供脑部血供，胸外按压时间大于30~60 min已经不是开始ECPR的禁忌证。本例中患者VA-ECMO转机期间室颤或心脏停搏共持续11 h，在此期间患者GCS评分11分，提示VA-ECMO可提供较高流量的脑灌注。ECPR为患者的药物治疗以及中毒药物清除提供了时间的可能性。在解救药物中毒患者时，除了ECPR可用于出现难治性CA的患者，静脉-静脉体外膜肺氧合可用于出现Ⅰ型和Ⅱ型呼吸衰竭的患者；在有生命危险的血流动力学不稳定的患者中，在容量复苏、使用正性肌力药后，休克如持续存在，可考虑使用VA-ECMO，如钙离子通道拮抗剂、β受体拮抗剂、三环类抗抑郁药、氯喹和秋水仙碱引起的中毒等^[9]。本例中，将体外循环的血温设定在36℃，快速实施TTM，极大降低了再灌注时高体温的影响，降低脑组织耗氧，减轻脑水肿，减少脑细胞凋亡和坏死^[10]，是患者神经功能恢复良好的另一个重要原因。在ECPR转机初始将患者平均体温控制在33.4℃与35.6℃，其神经功能预后良好以及院内存活的概率无明显区别^[11]。围心脏骤停期使用体外生命支持同时进行TTM并不增加出血风险^[12]。

2.3 血液净化技术在药物中毒中的治疗价值

药物中毒后除了催吐、洗胃来减少药物吸收，还可通过血液净化技术清除已经吸收的药物。地高辛属脂溶性毒物，消除半衰期可达36 h，血浆蛋白结合率为20%~25%，表观分布容积为6~10 L/kg。王彬等^[13]使用连续性肾脏替代及血液灌流成功抢救超致死量地高辛中毒。对于服用高毒性和致死剂量洋地黄类药物的急性洋地黄中毒的患者，碳罐血液灌流是有效的^[14]。β₂微球蛋白吸附柱血液灌流治疗维持性血液透析患者的地高辛中毒取得了良好的效果^[15]。地高辛主要以原形由肾排除。硝苯地平70%~80%以水溶性代谢物从尿中排除，24小时后90%的药物经尿排泄。卡托普利经肾脏排泄。患者急性肾功能衰竭时药物经肾排出减少。加之横纹肌溶解，因此选择了CVVH联合血液灌流, 既可清除体内过多的药品，又能清除肾功能衰竭引起的水钠潴留、炎症介质和代谢废物。

2.4 药物治疗在药物中毒中的治疗价值

地高辛中毒后导致的心律失常可使用氯化钾静点消除异位心律。但本例中患者K⁺浓度升高，因此未使用钾剂。苯妥英钠可与地高辛竞争性争夺Na⁺-K⁺-ATP酶，因而有解毒作用。利多卡因对消除室性心律失常也有用。地高辛特异性Fab抗体是治疗地高辛中毒的有效药物，能够明显降低地高辛中毒的死亡率^[16]，一般不产生过敏反应。但由于本院无地高辛特异性Fab抗体，因此未能使用该药治疗。由于二氢吡啶类CCB对外周血管的选择性，在传导系统上的作用较小，因此一般认为其致死性较小，其可引起严重低血压、缓慢性心律失常和休克^[17]。大剂量胰岛素及葡萄糖输注可产生高胰岛素血症和正常血糖，可能对CCB中毒有益^[18]。然而本例中使用大剂量胰岛素及葡萄糖输注后未见患者血压升高。输注钙剂也是二氢吡啶类CCB中毒的治疗方法之一，但本例中导致患者CA的最主要原因为地高辛中毒，高钙血症可加重地高辛中毒，因此未给与该患者钙剂。

严重地高辛中毒可致CA，如合并其他药物中毒，则加重了患者的危重程度及治疗的难度。ECPR及血液净化技术是治疗严重药物中毒所致CA的重要方法，并且可获得满意的治疗效果。

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