作为居于全球致死量首位疾病的心脑血管疾病，心力衰竭是各种心脏疾病的终末状态，致死率高，具有难治愈、易留病根、疗程长等特点，主要发生于老年人、妇女和肥胖人群，且是目前心血管疾病最主要的死亡原因。全球每年心力衰竭患病人数约4 000万人，死亡率超过10%^[1]。根据左心室射血分数大小可分为射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）和射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）。HFpEF约占心力衰竭发生事件总数的40%~50%，该比例在65岁以上的心力衰竭人群中显著升高，可超过70%^[2]。据2019年数据显示近10年HFpEF的发病率增长了10%^[3]。HFpEF是由于高血压、房颤、血脂异常等^[4]多种常见原因造成的心肌结构和功能的异常，使心肌失去原有弹性，使心室收缩或舒张功能、心脏储备功能发生障碍。心力衰竭作为所有心血管疾病的终末阶段，可以引发一系列的复杂临床综合征，主要常见症状表现为疲乏、呼吸困难和液体潴留等^[5]。HFpEF由于其临床表现的复杂发病机制，导致其病理及生理学机制尚不明确，目前也无理想动物模型进行药物成分筛选^[6]，因此限制了临床治疗的评价效果。目前尚未发现有明确改善预后作用的药物策略可用于HFpEF的治疗，亟需突破。传统中医药在治疗慢性疾病方面颇有建树，具有疗效显著、历史悠久等特点。随着中医药领域在临床医学及循证医学中广泛的运用，中医药干预治疗HFpEF的相关观点呈直线增长的状态。因此，本文从现代医学和传统医学的角度对HFpEF的诊断及治疗研究进行综述。

1 现代医学治疗

HFpEF的病理生理学机制尚不明确^[6]，虽然在近期研究中有新突破，但对整个病症来说简直微乎其微，更何况HFpEF拥有复杂的临床表型、临床上伴有较多的并发症，常出现多脏器系统衰竭、房性心律失常和多种病理生理学的异常^[7]。目前临床上关于HFpEF尚无明确且有效治疗方案，针对近些年的临床数据^[8]，关于HFpEF的诊断及相关药物治疗总结如下：

1.1 HFpEF现代诊断标准及方法

据《2018中国心力衰竭诊断与治疗指南》说明，HFpEF的诊断标准如下：（1）有典型心力衰竭症状体征；（2）左心室射血分数（LVEF）≥50%；（3）B型脑钠肽（BNP）＞35 ng/L和(或)氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）＞125 ng/L，在符合以上的同时还要符合①左心室肥厚和(或)左心房扩大与②心脏舒张功能异常中的至少1条。同时指南建议，在诊断不明确时可进行负荷超声心动图或有创检查，以判定左心室充盈压是否有升高的迹象^[9]。然而，HFpEF的临床诊断仍有较大的挑战性。首先，大部分心力衰竭体征与症状的个体化差异太大，且常易与其他系统疾病混淆；其次，超声诊断及LVEF测量（包括放射性核素心室造影术）结果重复性欠佳，容易受其他治疗干预；最后，目前采用的利钠肽（NP）等血清生物标记物特异性较差，难以与其他类型的心力衰竭进行区分^[10]。正确的诊断方法不但能摆脱混淆判断，还能减轻其他物质的干预。外周血中生物标志物分析由于样本获取便捷，检测结果可靠，是临床疾病主要诊断方法之一。该方法针对HFpEF诊断常用的三类血清生物标记物分别是（1）血流动力学负荷标记物，包括BNP、NT-proBNP; （2）舒张功能障碍生物标记物，包括胰岛素生长因子结合蛋白-7等；（3）炎症标记物：包括可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）等。但上述生物标记物特异性仍较低，无法准确区分HFpEF和HFrEF患者，且其在心力衰竭早期诊断及预后评估方面的效果均不太理想^[11-14]。因此，亟需寻找全新的生物标记物来更好的进行HFpEF的早期诊断及预后差异的评估。

1.2 HFpEF相关治疗药物制剂 1.2.1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

在血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）中，沙库巴曲-缬沙坦（Sacubitril-valsartan）作为首个ARNI，具有疏水利尿、降低左心室射血分数的作用。PARAGON-HF是针对HFpEF患者规模最大的临床性研究，据其研究结果，ARNI仅在LVEF < 45%的女性患者中具有一定概率的评价^[15]，对于HFpEF还是持保留的态度。PARAGON-HF研究结果没有完全否定ARNI，而是认为ARNI对HFpEF的治疗效果不大、对口性不强，这可能是HFpEF疾病本身具有异质性的原因。在未来仍需进一步鉴别ARNI在HFpEF中的最大治愈人群^[16]。

1.2.2 钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（Sodium/glucose cotransporter 2，SGLT-2），是一种在近曲肾小管中回收葡萄糖，并行使过滤功能的重要蛋白。SGLT-2抑制剂能够降低肾小管重吸收葡萄糖的能力，使机体单位排尿含糖量增多，增加排尿葡萄糖的含量^[17]。目前常见的药物包括达格列净、卡格列净、恩格列净等药物。心血管-真实世界（CVD-REAL）研究显示^[18]，SGLT-2抑制剂能降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，其中，心力衰竭住院率甚至可降低至39%。目前，用于评估SGLT-2抑制剂对于HFpEF患者疗效的平行临床试验正在进行中^[16]。而钠-葡萄糖协同转运蛋白-1（SGLT-1）抑制剂针对HFpEF患者的心律失常治疗效果显著^[19]，SGLT-1 & 2抑制剂联合治疗HFpEF目前还在临床试验评估中。

1.2.3 盐皮质激素受体拮抗剂

该物质以螺内酯为代表，可改善心力衰竭和左心室射血分数，进而对HFpEF有作用，也可以降低患者的不良预后^[20]。Pitt等^[20]对美国3 445名心力衰竭且LVEF≥45%的患者随机双盲实验研究表明：接受螺内酯(15-45 mg/d)治疗患者中因心力衰竭而住院的发生率要低于安慰剂组[206名患者(12.0%) vs. 245名患者(14.2%)]；并不能否认螺内酯的无效，而是不能显著治疗HFpEF。在后续的研究中要探索其他类盐皮质激素用于治疗HFpEF，并评判其临床效果。

1.2.4 内皮素-1受体拮抗剂

内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是一种广泛存在于各种细胞与组织之间的多肽物质，可以产生正性肌收缩，对血管有着强力而持久的收缩作用，导致血管升压、血压升高。Bevan等^[21]研究发现，血浆中ET-1含量与年龄、NT-proBNP水平以及房颤患病率密切相关，拮抗ET-1可以提高HFpEF的运动耐受性，因此，ET-1有望成为HFpEF预后生物标志物^[22]。目前临床常见的ET-1拮抗剂有波生坦、达卢生坦等。

1.2.5 磷酸二酯酶-5抑制剂

在HFpEF的患者群中，大多数HFpEF患者常伴有肺动脉高压症（pulmonary hypertension，PH）^[23]，且预后不良。因此将HFpEF与PH联合治疗是一种比较广泛的方法，83%的HFpEF患者具有PH的并发症，且肺动脉高压和右室功能性障碍都是相关独立预测因子^[24-25]。磷酸二酯酶-5（Phosphodiesterase Type 5，PDE5）抑制剂可抑制PDE-5活性，能降低cGMP的分解，松弛血管平滑肌，使血管扩张。相关的代表性药物有西地那非、伐地那非和他达拉非等，是临床治疗PH的一线药物。PDE5抑制剂能联合治疗PH和HFpEF，使HFpEF的症状减轻，并降低不良预后。

2 中医药干预治疗

在传统中医学中，目前并无确切的专业术语能对HFpEF加以全方位的概要，但根据其临床表现可将其归属于“心水”、“喘证”等一系列“心病”的范畴^[26]。针对近年关于HFpEF的中医认识、中医诊断及相关药物治疗总结如下。

2.1 中医对HFpEF的整体性认识

中医认为心力衰竭病位在心，在整体观念的影响下与五脏六腑关系密切^[27]，心力衰竭的根本病机为心气不足、心阳亏虚。HFpEF病变主要呈现为早期的心肺无力、中期的持续气虚和后期增强侵犯的气虚和瘀血，抑制水津回流而致使水湿泛溢、瘀血贯穿始终^[28]。因此应以补气温阳、活血利水、兼顾阴津三者的整体性诊疗为治疗原则。

2.2 中医治则治法 2.2.1 益气活血法

益气活血利水方是治疗心力衰竭最有效的方剂，因此在治疗HFpEF领域具有独特优势。在张国权等^[29]的研究中发现，心力衰竭对照组患者服用以地高辛为主的先行药剂，试验组在对照组的基础上服用益气活血利水汤，一个疗程后试验组患者气喘乏力、心悸胸闷指数明显下降，揭示了益气活血药明显改善HFpEF患者的病情和生存质量。陈丽萍和叶小汉^[30]对心康方治疗过程展开研究，对照组使用常规治疗，试验组在对照组基础上投入心康方治疗，两个疗程后给予临床效果评定。结果试验组总有效率为91.49%，证实心康方对HFpEF患者在提升LVEF等方面具有显著性作用，有助延缓发展成HFrEF，降低死亡风险。周淑平等^[31]同样使用对照组和试验组的方法，对试验组患者使用黄芪、车前子等为配方的益气活血利水方，在数组疗程后，对于HFpEF患者在西药基础上加以益气活血利水为核心的中药配方颗粒, 可提高心功能的治疗效果。刘晶等^[32]系统性评价益气活血方联合西药常规治疗HFpEF的临床疗效，其Meta分析结果为益气活血药联合西药共同治疗可以改善HFpEF患者心脏功能。

2.2.2 益气温阳利水法

益气温阳利水方可作为HFpEF出现水肿阶段的常用治疗方法。曹云等^[33]在对慢性HF患者的临床观察中发现，益气温阳中药对慢性舒张性心力衰竭、提升LVEF有相对明显的治疗效果，对HFpEF患者的LVEF指数和6分钟步行实验（6-minute walking test，6MWT）指数均有所改善。王颜^[34]在对心肺气虚兼血瘀型冠心病的心力衰竭的临床试验中发现，以黄芪、人参、车前子等为组分的益气温阳活血汤在中西医结合的临床试验中对患者的LVEF有显著性提升，去水肿作用较对照组明显，可显著改善HFpEF患者的心功能及预后。雷小宁和李晶^[35]在前人基础上自拟了益气温阳利水活血合剂，含有炙黄芪、炙甘草、麦冬等多种组分。在临床试验8周后进行批量观测，总结得出该方对HFpEF患者症状的改善和安全质量、对提高临床疗效和治愈情况有明显意义。在调理气机等方面，高彩等^[36]使用中药现代制剂芪苈强心胶囊投入临床研究，在简单随机化分组进行三个月的药物干预治疗后证明此胶囊对HFpEF患者具有显著性的临床治疗效果。

2.2.3 益气养阴活血法

益气养阴活血方主要应用于HFpEF患者早期的气虚阴虚交叉症状。戴晓彬^[37]将通心络胶囊运用至西医常规治疗的患者身上，并以此分离出对照组和试验组，得出通心络胶囊可明显改善LVEF，在治疗HFpEF方面具有一定的疗效。李辉^[38]使用了参附强心汤对HFpEF患者分组治疗，试验组在西药常规治疗对照组基础之上。两周后治疗组总有效率高达97.5%、对照组为82.5%，且治疗组对心悸气短等诸临床症状的评分明显低于对照组（P < 0.05）。赵志强等^[39]评判了养阴舒心方用于临床治疗HFpEF的有效性和安全性。使用相同方法给药两个疗程后，其6MWT距离水平优于对照组，两组患者中医症状积分也均有所下降（P < 0.05或P < 0.01），判定该方在左心室射血层面对HFpEF患者也有所改善。此外，张洪磊和韦彩雯^[40]在探讨益气养阴活血补心汤辅助西药针对老年慢性心力衰竭的研究中发现该方在常规西药治疗的基础上能改善心功能，有效提高了LVEF和6MWT指数，不仅治疗老年慢性心力衰竭，且在HFpEF患者身上起到显著性作用，使HFpEF患者心功能得到改善。

2.2.4 其他

林姗姗等^[41]针对心脉隆注射液在临床中的实践做出Meta分析，心脉隆联合常规疗法相较于常规疗法更能有效降低HFpEF患者的临床综合疗效，并提高HFpEF的治愈率和治疗过程安全性。Luo等^[42]评价了将参附注射液联合常规治疗以及常规治疗的临床效果，经测定其LVEF和6MWT相较于对照组均有升高的迹象，改善了HFpEF患者的心肌舒张功能，具体的研究还将在后续进一步探索。

3 总结与展望

根据当前的形势，找到高效且完全治疗HFpEF的方法目前仍然是一项具有难度、具有挑战性的任务，现有的研究认为中西医联合治疗有望成为HFpEF有效的治疗途径，它能够更有效地改善患者生存质量以及各项身体指标。此外，心肌的舒张功能障碍标志着HFpEF症状，与不良预后相关^[43]，因此研发改善心肌舒张功能的药物也是未来的研究方向。同时，随着医学界对HFpEF病理机制研究的不断深入，未来将会有更多全新的生物标志物来更好地进行HFpEF的早期诊断及预后评估，这也将推动HFpEF新型的治疗方法的研发。

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