免疫系统平衡的改变会对多个组织器官产生不良影响可累及全身各个组织系统，较常见的发生在内分泌系统、造血系统、消化系统，呼吸系统、肌肉骨骼系统、皮肤、泌尿系统、神经和心血管系统，目前在其诊断和管理方面经验较少。一些免疫失衡性疾病可能是全身性、致命的，如噬血细胞综合征^[1]。噬血细胞综合征（haemophagocytic syndrome, HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征^[2]，临床表现主要包括：持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝脾、淋巴结组织发现噬血现象，特点是起病急，进展快，病死率高，早期识别、诊断、治疗至关重要^[3]。以乳酸性酸中毒为突出表现的成人HLH鲜有报道，现对北京市海淀区航天中心医院重症医学科收治的1例患者临床资料作回顾性分析，探讨急危重症患者的早期有效诊断及治疗。

1 资料与方法

患者男性，43岁，从事汽车修理相关中度体力活动工作，平素身体健康，既往轻度甲状腺功能减退病史。起病前1个月患者自觉体力较前下降，2周前无明显诱因出现午后及夜间发热，T_max 38.2℃，伴盗汗，早晨体温可自行恢复正常，伴活动后胸闷、心慌，心率可达140~150次/min，2022年2月7日就诊于当地医院测血压下降至60/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血常规：WBC 5.65×10⁹/L，RBC 3.65×10¹²/L，HB 98 g/L↓，PLT 253×10⁹/L，甘油三酯4.2 mmol/L↑，肝肾功、冠脉CTA、心脏彩超正常，EF 69%，胸部CT示右肺中叶及双下肺炎性病变。予抗休克、补液、升压等药物治疗效果欠佳。入院1 d前（2022年2月14日）胸闷、心慌加重。查血气：pH 7.3，二氧化碳分压30 mmHg，氧分压106 mmHg, 乳酸11.1 mmol/L↑↑，血钾3.7 mmol/L，钠126 mmol/L，血糖6.8 mmol/L，血常规/炎症指标：WBC 8.49×10⁹/L，RBC 4.12×10¹²/L，HB 108 g/L↓，PLT较前下降100×10⁹/L↓，CRP 12.27↑，IL-6 127.3↑，腹部CT：胆囊炎性改变，脾脏增大，回盲部周围脂肪间隙软组织结节，考虑增大淋巴结，心电图示窦性心动过速，非特异度T波异常，心肌酶、肿瘤标志物、尿常规、肝肾功能正常。2021年2月15日以“间断发热伴胸闷、心慌2周”收住院。

入院查体：T 37.5℃，心率111次/min，血压98/60 mmHg，呼吸23次/min，意识清楚，精神差，急病面容，咽部无充血，扁桃体不大，未触及淋巴结肿大，双肺呼吸音清，心音正常心律齐，腹平软无压痛，脾肋下2横指，肝脏未触及，肠鸣音正常，四肢皮肤温暖，双下肢肌力正常，无水肿，病理反射阴性。入院急查化验：血气分析pH 7.32;二氧化碳分压32 mmHg; 氧分压172 mmHg; 乳酸14.2 mmol/L↑; 血常规WBC: 4.32×10⁹/L; RBC: 2.91×10¹²/L; HB: 79 g/L; PLT: 65×10⁹/L; 肝肾功电解质：钾2.96 mmol/L↓; Cr 58.0 μmol/L; ALT 23.6 U/L; AST 19.7 U/L; TBIL 9.3 μmol/L; DBIL 1.9 μmol/L; 白蛋白23.0 g/L；淀粉酶26.8 U/L; 脂肪酶33.1 U/L; 甘油三酯3.13 mmol/L↑; 总胆固醇2.23 mmol/L; 高密度胆固醇0.18 mmol/L↓；铁蛋白1 639.73 ng/mL↑; C反应蛋白38.0 mg/L; 降钙素原2.72 ng/mL; 巨细胞病毒-IgG抗体807.33 AU/mL↑; 单纯疱疹病毒I-IgG抗体218.32 AU/mL↑; 淋巴细胞亚群：NK细胞百分比(CD16+56) 2.2%↓; 辅助T淋巴细胞计数393 /μL; NK细胞计数: 21/μL↓; 免疫球蛋白M 22.40 mg/dL; 总IGE 194.00 IU/mL; 肺炎支原体IgG 220.917 AU/mL↑; 血沉26 mm/h↑; 心肌酶、BNP正常; 抗核抗体阴性；肿瘤标志物阴性；结核阴性; COOMS试验阴性。

入院后诊断高乳酸血症、贫血、血小板减少、低钾血症、低蛋白血症，初步考虑噬血细胞综合征可能性大，不除外脓毒性休克、血栓性微血管病、病毒及支原体感染可能，即刻给予利巴韦林联合哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星抗感染，予以160 mg甲泼尼龙调控免疫，小剂量血管活性药物提升血压至120/80 mmHg，补充白蛋白、补液、亚甲蓝静点降乳酸等治疗后，经治疗后复查血气分析：PH 7.12，乳酸14.14 mmol/L，病情未见缓解，乳酸性酸中毒持续加重，病情危重予以报病重，同时迅速调整治疗，明确噬血细胞综合征，给予150 mg依托泊苷化疗，依托泊苷静点结束后即刻复查血气分析：pH升至7.21，乳酸降至9.9 mmol/L，2 h后复查血气分析：pH升至7.29，乳酸降至7.68 mmol/L，次日早晨血气分析：pH 7.34，乳酸4.4 mmol/L（见图 1），此时部分辅助检查回报：NK细胞活性检查：NK细胞比例减低占淋巴细胞的0.01%，颗粒酶、穿孔素表达率均减低，分别为33.33%、50.0%（见图 2）。血涂片细胞形态：未见明显异常，无碎裂细胞；腹部CT：脾大，胆囊壁水肿、增厚，右侧结肠旁沟少量积液，腰背部皮下水肿。肠系膜弥漫渗出，腹腔少量积液，腰背部皮下水肿。盆腔少量积液。腹部彩超：肝脏形态饱满，肝右叶最大斜径约15.7 cm，包膜光滑完整，肝内可见中强回声结节，大小约1.7 cm×1.3 cm，边界清，余肝实质回声均匀，肝内管道结构显示清晰，门脉主干无扩张。餐后胆囊收缩，肝内外胆管无扩张。胰腺轮廓清晰，大小、形态正常，回声均匀，胰管无扩张。脾脏形态饱满，厚约5.0 cm，上下端径约14.9 cm，实质回声均匀。双肾形态大小正常，皮质回声均匀，集合系统内回声未见明显异常，双侧肾盂肾盏及输尿管无扩张。肝大，脾大，肝内中强回声结节，血管瘤？餐后胆囊收缩，囊内显示不清胰腺、双肾未见明显异常。全身多处淋巴结彩超：未见明显异常。骨髓穿刺活检示：骨髓形态学检查示吞噬细胞比例2%，可见噬血现象，吞噬粒细胞、红细胞、血小板（见图 3）。sCD25＞44 000，PET-CT：未见明显异常。NGS测序检测出CMV病毒拷贝序列。进一步排除了血栓性微血管病（thrombotic microvascular disease，TMA）、验证噬血细胞综合征的诊断。根据HLH-94方案，患者治疗第3天患者血气分析恢复正常：pH7.46，乳酸1.53 mmol/L。复查NK细胞活性：NK细胞占淋巴细胞的0.06%，颗粒酶、穿孔素表达率均减低，但较前回升，分别为16.67%、50%（见图 4）。血小板较前回升，并于住院第8天恢复至正常水平135×10⁹/L, 患者便潜血阳性，考虑存在消化道出血的情况，血红蛋白较前变化不大，铁蛋白较前无明显变化。患者病情好转后转至血液科进一步治疗。

2 讨论

HPS不仅发生在先天免疫缺陷的患者中，在越来越多的在健康人群、感染患者群体中也被发现。其本质是原发或继发性免疫系统失调，特征是细胞毒性T细胞、NK细胞、巨噬细胞无节制激活，导致高细胞因子血症及免疫介导的多器官多系统损伤^[4-5]。HPS按照发病机制分为原发性（遗传性）和继发性两大类，原发性HPS多见于儿童，由常染色体或性染色体隐性遗传，穿孔素、颗粒酶B、SAP、XIAP等与HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量检测可以成为快速鉴别原发HLH的可靠依据。继发性HPS各个年龄阶段均可发病，多由感染（病毒、细菌、少见病原体等）、肿瘤、自身免疫系统疾病触发，年龄不是区分原发、继发性HPS的依据^{[3, 6]}。临床和实验室表现包括发热、血细胞减少、脾肿大、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症、铁蛋白升高、NK细胞功能下降等，可伴随神经功能障碍、凝血障碍、肝功能障碍，临床表现复杂，缺乏特异度症状，极易漏诊^[7]。该患者自发病以来于外院诊断脓毒性休克，并针对性抗感染、抗休克治疗，效果欠佳，症状未见缓解且乳酸水平进行性升高，并以高乳酸血症收入重症医学科治疗。回顾分析本病例，患者入院时除高乳酸血症外，已具备以下特点：①发热；②肝脾大（特别是脾肿大）；③两系下降（HB 79 g/L，PLT 69×10⁹/L）；④甘油三酯升高；⑤铁蛋白升高（1 639 ng/mL）；⑥NK细胞数量降低，活性待查；已符合噬血细胞综合征诊断标准^[8]。鉴别诊断主要针对脓毒性休克、血栓性微血管病（thrombotic microangiopathies, TMA）等进行排查，结合病史与查体，未发现严重感染及循环衰竭等组织绝对缺氧的证据，提升灌注压、改善循环、降乳酸等治疗措施效果欠佳，溶血试验及外周血细胞形态涂片阴性排除TMA。明确诊断后即刻启动噬血细胞综合征诱导缓解治疗，根据HLH-1994方案^[9]，给予依托泊苷150 mg静点后取得立竿见影的效果，乳酸、甘油三酯很快降至正常，血小板逐渐恢复正常，复查NK细胞活性较治疗前好转。全身炎症反应综合征（SIRS）和脓毒症作为目前临床急危重症患者常见的严重并发症，常并发于严重感染及创伤，根据全球脓毒症联盟公布的数据，不同国家脓毒症病死率从15%~50%不等，脓毒症的概念及诊断标准也在不断更新，且该诊断更多的是强调机体的反应、器官功能障碍、对原发疾病的诊断没有实质性的判别标准，缺乏特异度，因此诊断脓毒症、脓毒性休克的患者有很强的异质性，临床急危重症患者救治过程中最重要的是提取到患者原发疾病的本质特征，回顾该患者的救治过程，只有迅速侦查患者原发疾病，针对原发疾病进行对因治疗才能取得更好的治疗效果，更有效的降低病死率。

噬血细胞综合征的触发因素主要包括感染、肿瘤、风湿免疫、基因缺陷等，感染以EB病毒常见，该患者多次复查EB病毒核酸及抗体均为阴性，NGS测序检测出巨细胞病毒拷贝，巨细胞病毒抗体滴度升高（IgG抗体807.3AU/mL↑）。且NGS测序是在应用抗病毒药物后检测到巨细胞病毒，考虑巨细胞病毒作为触发因素的可能。该患者以高乳酸血症、乳酸性酸中毒为首发、突出表现，在噬血细胞综合征患者中极为罕见，尚未见报道。乳酸性酸中毒指乳酸增高同时伴代谢性酸中毒，血pH < 7.35，伴阴离子间隙（anion gap，AG）增高^[10]。血乳酸水平已经证实为评估疾病严重程度及预后的重要指标，严重的乳酸酸中毒可造成机体多脏器损伤^[11]，其增高幅度和住院病死率呈正相关，当乳酸＞10 mmol/L时病死率高达83%^[12-13]，该患者入院前一直围绕高乳酸血症进行抗休克、纠酸、降乳酸等治疗，效果欠佳，患者乏力、心慌进行性加重，乳酸水平居高不下，最高可达14~15 mmol/L，且血细胞急剧减少，时刻有生命危险；在危重症患者中，影响乳酸水平的因素很多，重症患者需连续监测乳酸水平变化来反映治疗效果、评估预后^[14-15]。根据有无组织灌注不足，将高乳酸血症分为两种：A型为组织缺氧引起的高乳酸血症，常见的原因为休克、局部血液循环障碍、严重低氧血症、严重贫血、一氧化碳中毒、糖酵解增加（剧烈运动、颤抖）、癫痫发作等；B型为无组织缺氧引起的高乳酸血症，常见的原因为药物中毒、严重肝肾功能衰竭、遗传代谢性疾病、肿瘤（白血病、淋巴瘤）等。该患者无器官灌注不良、肝肾功能障碍，推测乳酸升高的机制是：线粒体功能障碍、线粒体自噬，无法完成有氧氧化，多余的丙酮酸进行无氧酵解。在该患者救治过程中我们做到了及时、动态监测乳酸变化，边诊断边治疗，密切关注患者对治疗的反馈，根据临床反馈调整治疗方向。乳酸性酸中毒病死率高，该患者的成功救治得益于及时的识别及处理病因以及滴定式治疗理念。

噬血细胞综合征可导致进行性器官衰竭，因此临床快速识别、诊断、治疗至关重要，该病例报告提醒我们需要充分掌握诊断及治疗指南来提高噬血细胞综合征的临床管理能力。临床危重病患者需滴定式治疗管理模式，HLH-94方案治疗以高乳酸血症、乳酸性酸中毒为突出表现的成人噬血细胞综合征疗效显著。

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