创伤性脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)指由外力所致的脑组织损害或者功能障碍^[1]。全球每年约5000-6000万新增病例，TBI患者占外伤导致死亡人数的30%，每年约530万患者因TBI致残^[2]。TBI对个人、家庭及社会产生巨大的经济负担，据统计全球每年因TBI耗费约4000亿美元^[3]。因此，探究TBI后损伤的机制，并发现有效干预措施，可从一定程度上降低TBI引起的致残和致死率，减轻社会负担。

脑水肿是TBI患者致残和致死的主要原因之一^[4]，因此分析其机制具有重要的临床价值。脑水肿是脑损伤的一种并发症，通常在TBI后数小时内发生，它不仅是引起脑功能障碍的重要原因，而且也是引起颅内高压和脑疝的关键因素^[5]。TBI后脑水肿的形成与水通道蛋白通道的异常开放密切相关^[6]。水通道蛋白(AQP)是一组选择性跨膜通道蛋白，能实现水分子双向跨膜转移，在细胞水肿形成的过程中起着不可或缺的作用。迄今为止，在人体内已发现AQP有12个独特的亚型，AQP1和AQP5主要分布于肺^[7]、AQP2和AQP3主要分布于肾脏^[8]、AQP4和AQP9主要分布在大脑^[9]等；因AQP4参与TBI后多种相关疾病的生物学活动，如脑水肿形成^[10]、炎症反应^[11]、反应性瘢痕形成^[12]等，其目前已成为研究TBI相关神经系统疾病的热门靶点。本文围绕AQP4在TBI后修复过程的作用进行综述，并阐述AQP4在TBI后修复过程中的应用前景。

1 AQP4在TBI相关颅脑疾病的作用 1.1 AQP4参与维持血脑屏障完整性

AQP4参与维持TBI后血脑屏障完整性。血脑屏障(BBB)破坏是TBI后继发性脑损伤的主要原因之一；破坏的血脑屏障允许白细胞、神经毒性物质和血管活性物质进入大脑，对大脑造成二次伤害^[13]。研究^[14-15]发现星形胶质细胞上AQP4表达上调，血脑屏障通透性越好，脑水肿越明显，不利于神经功能恢复。研究^[16]也发现降低了病灶区星形胶质细胞AQP4表达，能减轻TBI后血脑屏障(BBB)破坏，有利于神经功能恢复；由此说明，AQP4表达下调，能更好地维持血脑屏障完整性。

1.2 AQP4参与脑水肿形成

AQP4参与TBI后脑水肿形成。研究表明，与野生型对照组相比，AQP4基因敲除小鼠TBI后脑水肿面积减少35%^[17]；而野生型组小鼠脑组织吸收水分明显增加，较AQP4基因敲除小鼠的脑组织吸收水分增加31%^[18]；由此证明AQP4是细胞毒性水肿的关键参与者。TBI后脑水肿的形成是因钙调蛋白（Calmodulin，CaM）构象发生改变，因其与AQP4直接相互作用，进而引起AQP4羧基末端的构象发生改变，导致细胞膜对水的通透性增加，促进脑水肿的形成^[19-20]。通过CaM抑制剂三氟拉嗪（Trifluoperazine，TFP）阻断AQP4构象改变，可以减轻脑水肿的形成，有利于大鼠的感觉和运动功能的恢复^[21]。因此推测，可以通过阻碍水通道蛋白构象改变，来减轻中枢神经系统的水肿。

1.3 AQP4参与炎症反应

AQP4参与TBI后小鼠大脑内炎症反应^[22]。TBI后多种炎症因子表达上调，如：白细胞介素1β^[23]、肿瘤坏死因子(TNF-α)^[24]和白介素-10(IL-10)^[25]等；而AQP4基因缺陷小鼠中激活的小胶质细胞的数量显着降低，炎症因子表达下调^[26]，由此可以推测AQP4缺陷对炎症反应有抑制作用。骨桥蛋白（osteopenia，OPN）是一种炎症因子诱导剂，能激活星形胶质细胞和小胶质细胞，并诱导其增殖和迁移^[27]。TBI后，小鼠损伤脑区的OPN含量明显高于AQP4敲除小鼠^[28]，综上所述，TBI后，AQP4表达与OPN含量增加正相关，两者协同参与中枢神经系统炎症反应。

1.4 AQP4促进TBI后代谢产物清除

AQP4促进TBI后代谢产物清除。AQP4通常在脑皮层、胼胝体、视网膜、小脑、脑干等区域血管上星形胶质细胞的足突部表达，是参与脑内类淋巴循环的主要组成结构；机体通过AQP4通道实现血管旁脑脊液-间质液的交换，清除脑组织中异常蛋白质和代谢产物^[29]。TBI后，AQP4参与β-淀粉样蛋白(Aβ)清除，有利于认知功能恢复^[30]，而AQP4基因敲除小鼠，认知功能恢复速度减慢^[31]；由此推断，AQP4基因缺失不利于TBI后Aβ清除，不利于认知功能恢复。

1.5 AQP4促进细胞增殖

AQP4促进TBI后神经干细胞增殖。创伤性脑损伤(TBI)可刺激成人海马齿状回(Dentate gyrus，DG)神经干细胞增殖。成人DG中有不同类别的神经干细胞，包括静止神经干细胞及其后代^[32]。TBI后，静止状态的神经干细胞(neural stem cells，NSCs)被激活，随后开始增殖、向病变区域迁移、分化为三种主要中枢神经系统细胞：星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞，并迁移到损伤区域及其周围，调节损伤后的组织稳态，促进损伤区域修复^[33-34]。Kong等^[35]发现，AQP4基因敲除后，神经干细胞的增殖、迁移以及向三种主要中枢神经系统细胞分化能力被抑制；由此说明，AQP4促进了TBI后神经干细胞增殖，有利于神经损伤再生修复。

1.6 AQP4参与反应性瘢痕形成

AQP4参与TBI后反应性瘢痕形成。TBI后，星形胶质细胞被激活变成反应性星形胶质细胞；反应性星形胶质细胞迁移至病变部位增殖，形成反应性瘢痕。Ikeshima-Kataoka等^[36]发现，TBI后，上调AQP4表达，迁移到小鼠病灶区的反应性星形胶质细胞数目增多，病灶区瘢痕形成面积增加；另一方面，TBI后，下调AQP4表达，迁移到小鼠病灶区的反应性星形胶质细胞数目减少，病灶区瘢痕形成面积减少。由此说明，AQP4参与了TBI后反应性瘢痕的形成。

2 AQP4在TBI相关疾病应用前景

阻断AQP4的M1型异构体，有利于TBI后神经功能恢复。AQP4有两种异构体，即M1和M23型异构体；M1异构体通水效率远高于M23型异构体，其主要参与维持细胞水平衡；而M23型主要参与维持细胞膜的结构形态^[37]。林等人发现，TBI后，M1异构体在损伤区域表达上调，给予miR-130a选择性阻断AQP4 M1型的转录，使脑水肿程度下降，有利于TBI后神经功能恢复^[38]。研究发现尽管可通过特定的miRNA下调AQP4表达，减轻TBI后脑水肿，但其安全性仍然是未知的，需要进一步研究。

铁螯合剂能下调AQP4的表达，减轻TBI后脑水肿^[39]。铁螯合剂去铁胺(Deferoxamine，DFO)能与Fe²⁺强力结合，通过减少血肿周围区域的铁沉积，下调星形胶质细胞中AQP4表达，减轻脑水肿^[40]。然而，DFO作为一种能治疗铁超载潜在药物，在它可以作为一种常规治疗药物之前，必须具有合适的给药途径、标准化的给药方案，这些都需要进一步研究。

3 总结与展望

AQP4与TBI后脑水肿形成、代谢产物清除、神经干细胞的增殖和反应性瘢痕的形成等密切相关。TBI后，上调AQP4表达，有利于代谢产物清除和神经干细胞增殖；下调AQP4表达有利于减轻脑水肿和反应性瘢痕形成。目前，关于抑制AQP4活性的制剂的研究取得了一定成果，如miR-130a、DFO能抑制AQP4转录，使TBI脑水肿减轻，对TBI后神经功能恢复是有利的；但目前主要的挑战是阻断AQP4蛋白的制剂还没有合适的给药途径、标准化的给药方案等。因此，提高对AQP4在TBI后神经功能恢复作用机制的进一步认识，早日实现AQP4活性调节制剂的临床应用，仍有待进一步探索。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  周馨、刘梦龙：论文撰写；喻安永、葛红飞、卜婷婷、高甜、胡权：数据收集及整理；段海真：论文修改