肺炎克雷伯菌是肠杆菌科克雷伯杆菌属的细菌,常导致住院患者,特别是免疫缺陷患者(恶性肿瘤、糖尿病、慢性肾病等)发生血流感染,是革兰阴性菌血流感染的第二大常见病原体[1]。近年来,由于广谱抗生素的长期和过度使用,导致泛耐药肺炎克雷伯菌(extensively drug-resistant Klebsiella pneumonia, XDR-KP)菌株的出现,随之而来的XDR-KP血流感染发病率也日益增加[2]。基于XDR-KP的高毒力、高耐药特点,且抗生素治疗手段有限,XDR-KP血流感染患者病死率居高不下[3]。
皮特菌血症评分(Pitt bacteremia score, PBS)是一种用于评估革兰阴性菌和革兰阳性菌血流感染疾病严重程度和患者死亡风险的评分,其分值越高通常提示患者的病情危重、预后不佳[4-5]。与传统的急性疾病严重程度评分[如急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)和序贯器官衰竭评估系统(sequential organ failure assessment, SOFA)]相比,PBS评分具有指标采集便捷、计算方法简单等特点,并且在各类临床研究中,其对患者死亡风险的预测效能优于传统评分系统[6-7]。目前,PBS评分对XDR-KP血流感染患者死亡风险评估的研究尚未报道。为此,本研究回顾性分析南京大学医学院附属南京鼓楼医院急诊重症监护室(emergency intensive care unit, EICU)收住的XDR-KP血流感染患者的临床资料,拟探讨PBS评分对XDR-KP血流感染患者28 d死亡风险的预测价值。
1 资料与方法 1.1 研究资料本研究是对入选患者临床资料的匿名回顾性分析,纳入2018年1月至2021年12月收住南京大学医学院附属南京鼓楼医院EICU的XDR-KP血流感染患者。纳入标准:(1)患者年龄≥18周岁; (2)住院期间具有全身感染的症状或体征的患者,留取血标本送至微生物实验室进行血培养和抗菌药物敏感性测试。依据欧洲疾病和预防控制中心指南和血培养+药敏结果明确诊断为XDR-KP血流感染的患者[8-9]; (3)住院时间≥72 h。排除标准:(1)年龄 < 18周岁; (2)血培养结果为非XDR-KP的单菌种感染、含XDR-KP的混合感染或考虑污染; (3)导管相关性血流感染; (4)妊娠期患者; (5)临床数据不完整。
依据血流感染发生后28 d的临床预后结果将患者分为存活组和死亡组,对于28 d内出院患者的预后情况通过电话随访确定。根据广泛耐药革兰阴性菌感染诊治的中国专家共识[10],入选患者住院期间均予替加环素单药或以多黏菌素B和(或)替加环素为基础的联合用药方案治疗。
研究过程中对患者未进行任何干预,因此满足免除知情同意标准。已获得南京大学医学院附属南京鼓楼医院科研伦理审查委员会审核批准(批文号2021-508-01)。
1.2 研究方法本研究中患者血液标本采集方法:严格按照血培养采集流程遵循临床微生物实验室血培养操作规范[11],即采集者严格无菌操作,两个不同部位采血,多选外周静脉(双上臂肘静脉),每一个部位采血2套(分为需氧和厌氧两个血培养瓶),每1套血培养的采血量需8~10 mL。
本研究中菌株鉴定采用VITEK MS(梅里埃公司,法国)质谱仪进行菌株鉴定,采用VITEK ® 2 COMPACT(梅里埃公司,法国)全自动细菌鉴定药敏系统进行菌株药物敏感性检测,药敏试验质控菌株包括大肠埃希菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853、金黄色葡萄球菌ATCC29213、粪肠球菌ATCC29212、肺炎克雷伯菌ATCC1705和ATCC1706。质控菌株由卫生部临床检验中心提供。药敏评判标准依据美国临床实验室标准化研究所(CLSI文件)M100-S22的标准进行药敏试验结果判读。
从本院电子病历系统中收集入选患者的临床资料,包括(1)人口特征资料:性别、年龄; (2)临床资料:基础疾病、原发感染部位、是否行机械通气、是否行持续肾脏替代治疗、是否行深静脉置管、90 d内的外科手术史、是否使用类固醇/免疫抑制剂、是否行联合抗生素治疗、PBS评分、APACHEⅡ评分、SOFA评分以及入院至血培养结果阳性时间。(3)定义:PBS评分是根据感染患者初始评估所获得的不同临床变量(体温、血压、是否行机械通气和心肺复苏以及意识状态)的计分计算出来[4]; 是否使用类固醇/免疫抑制剂指血流感染发生前4周内,有超过14 d的泼尼松(剂量≥20 mg/d)或同等量药物使用史,或在血流感染前6周内使用其他免疫抑制剂治疗器官移植、自身免疫性疾病史[12]; 联合用药方案指包含多黏菌素B和(或)替加环素的两种及以上的联合治疗方案[10](血培养阳性及药敏结果回报后48 h内使用,且使用时间≥48 h); PBS评分、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分结果均取血培养阳性结果抽取时间前24 h内最差值。
1.3 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行统计学分析,连续变量正态分布数据采用均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用成组t检验; 分类变量以百分率(比)表示,采用(校正)χ2检验或Fisher精确检验。对不同预后患者的临床资料进行单因素分析,将单因素分析中P < 0.05的变量纳入二元多因素Logistic回归模型,进而明确XDR-KP血流感染患者28 d死亡风险的高危因素。采用受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve, ROC)的曲线下面积分析PBS评分对XDR-KP血流感染患者28 d死亡风险的预测能力。PBS评分与APACHE Ⅱ评分和SOFA评分间的相关性采用Pearson相关分析; 以PBS评分最佳截断值为界点分组,比较不同组患者APACHEⅡ和SOFA评分之间的差异; Kaplan-Meier法对XDR-KP血流感染患者进行生存分析(组间比较采用LogRank法)。所有检验均为双尾检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 入组患者临床资料比较本研究共纳入118例XDR-KP血流感染患者,年龄(65.98±15.16)岁,其中男性82例,女性36例。28 d内患者死亡72例,总体病死率为61.02%。患者的PBS评分为(4.43±1.53)分,进一步比较两组患者的临床资料发现,死亡组患者的机械通气比例、持续肾脏替代治疗比例、PBS评分、APACHE Ⅱ评分及SOFA评分显著高于存活组,而联合抗生素治疗比例及入院至血培养结果阳性的时间则显著低于存活组(均P < 0.05),见表 1。
指标 | 存活组(n=46) | 死亡组(n=72) | 统计量(t/χ2) | P值 |
男性(例,%) | 34(73.91) | 48(66.67) | 0.704 | 0.402 |
年龄(岁,x±s) | 66.80±17.28 | 65.46±13.80 | 0.466 | 0.642 |
基础疾病(例,%) | ||||
中枢神经系统疾病 | 6(13.04) | 6(8.33) | 0.667 | 0.414 |
血液系统疾病 | 6(13.04) | 15(20.83) | 1.164 | 0.281 |
2型糖尿病 | 6(13.04) | 11(15.28) | 0.115 | 0.735 |
免疫系统疾病 | 17(36.96) | 15(20.83) | 3.692 | 0.055 |
慢性肾脏疾病 | 6(13.04) | 7(9.72) | 0.316 | 0.574 |
慢性阻塞性肺疾病 | 11(23.91) | 11(15.28) | 1.380 | 0.240 |
90 d内外科手术史(例,%) | 15(32.56) | 31(43.06) | 1.288 | 0.256 |
原发感染部位(例,%) | ||||
肺部感染 | 17(36.96) | 27(37.50) | 0.004 | 0.953 |
尿路感染 | 3(6.52) | 3(4.17) | 0.315 | 0.575 |
腹腔感染 | 9(19.57) | 12(16.67) | 0.161 | 0.688 |
肺部感染+尿路感染 | 6(13.04) | 6(8.33) | 0.667 | 0.414 |
肺部感染+腹腔感染 | 11(23.91) | 24(33.33) | 1.194 | 0.275 |
机械通气(例,%) | 19(41.30) | 44(61.11) | 4.425 | 0.035 |
持续肾脏替代治疗(例,%) | 6(13.04) | 22(30.56) | 4.756 | 0.029 |
深静脉置管(例,%) | 17(36.96) | 31(43.06) | 0.433 | 0.511 |
使用类固醇/免疫抑制剂(例,%) | 17(36.96) | 21(29.17) | 0.780 | 0.377 |
联合抗生素治疗(例,%) | 44(95.65) | 58(80.56) | 5.457 | 0.019 |
PBS评分(分,x±s) | 2.48±1.02 | 5.68±1.86 | 10.677 | 0.011 |
APACHE Ⅱ评分(分,x±s) | 10.96±4.86 | 23.85±4.68 | 14.371 | 0.009 |
SOFA评分(分,x±s) | 3.78±1.58 | 6.14±2.20 | 6.306 | 0.008 |
入院至血培养阳性时间(d,x±s) | 37.93±5.86 | 20.86±3.93 | 18.950 | 0.009 |
注:PBS评分为皮特菌血症评分,APACHE Ⅱ评分为急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ,SOFA评分为序贯器官衰竭评估系统 |
为进一步探讨XDR-KP血流感染患者28 d死亡的高危因素,将单因素分析中差异有统计学意义(P < 0.05)的临床变量纳入多因素Logistic回归分析,结果发现PBS评分(OR=4.940,95%CI:2.720~8.968,P=0.008)、APACHE Ⅱ评分(OR=1.630,95%CI:1.361~1.952,P=0.010)及SOFA评分(OR=1.879,95%CI:1.451~2.422,P=0.009)是XDR-KP血流感染患者28 d死亡的独立危险因素,见表 2。
自变量 | 回归系数 | 标准误 | Wald χ2 | OR值(95%CI) | P值 |
机械通气 | 1.222 | 0.840 | 4.381 | 3.782(0.181~18.350) | 0.401 |
持续肾脏替代治疗 | 0.673 | 0.921 | 0.432 | 1.888(0.262~9.860) | 0.523 |
联合抗生素治疗 | -1.671 | 0.780 | 4.558 | 0.191(0.042~0.872) | 0.028 |
PBS评分 | 1.601 | 0.301 | 27.967 | 4.940(2.720~8.968) | 0.008 |
APACHE Ⅱ评分 | 0.489 | 0.091 | 26.531 | 1.630(1.361~1.952) | 0.010 |
SOFA评分 | 0.630 | 0.132 | 23.310 | 1.879(1.451~2.422) | 0.009 |
入院至血培养结果阳性时间 | 0.059 | 0.072 | 0.853 | 0.920(0.801~1.081) | 0.320 |
常量 | -2.980 | 0.891 | 8.511 | - | 0.001 |
注:PBS评分为皮特菌血症评分,APACHE Ⅱ评分为急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ,SOFA评分为序贯器官衰竭评估系统 |
与APACHE Ⅱ评分和SOFA评分相比较,PBS评分对XDR-KP血流感染患者28 d死亡风险具有更好的预测价值,其AUC值为0.970。见表 3。当PBS评分的最佳截断值为3.5时,敏感度为87.50%,特异度为87.00%,阳性似然比为6.73,阴性似然比为0.14。
指标 | AUC | 95%CI | 最佳截断值 | 敏感度(%) | 特异度(%) | 阳性似然比 | 阴性似然比 |
PBS评分 | 0.970 | 0.945~0.995 | 3.5 | 87.50 | 87.00 | 6.73 | 0.14 |
APACHE Ⅱ评分 | 0.933 | 0.892~0.973 | 19.5 | 83.30 | 86.20 | 6.04 | 0.19 |
SOFA评分 | 0.798 | 0.720~0.875 | 5.5 | 59.70 | 85.00 | 3.98 | 0.47 |
注:PBS评分为皮特菌血症评分,APACHEⅡ评分为急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ,SOFA评分为序贯器官衰竭评估系统 |
Pearson相关分析结果提示PBS评分与APACHEⅡ评分(r=0.916,P < 0.001)和SOFA评分(r=0.829,P < 0.001)呈高度相关,见图 1。将XDR-KP血流感染患者分为PBS评分 < 3.5组(45例)和PBS评分 > 3.5组(73例)并进行对比,结果提示PBS评分 > 3.5组患者的APACHE Ⅱ评分[(23.89±4.60) vs. (11.30±4.81),P < 0.01]和SOFA评分[(6.51±1.96) vs. (3.62±1.53),P < 0.01]显著高于PBS评分 < 3.5组,见图 2。
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APACHE Ⅱ评分为急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ,PBS评分为皮特菌血症评分,SOFA评分为序贯器官衰竭评估系统 图 1 PBS评分和APACHE Ⅱ评分、SOFA评分的相关性分析 Fig 1 Pearson correlation analysis between PBS, APACHE Ⅱ and SOFA |
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PBS评分为皮特菌血症评分,APACHE Ⅱ评分为急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ,SOFA评分为序贯器官衰竭评估系统; aP < 0.05 图 2 PBS评分 > 3.5组与PBS评分 < 3.5组患者APACHE II评分和SOFA评分比较 Fig 2 Comparison of APACHE Ⅱ and SOFA between the PBS > 3.5 and PBS < 3.5 groups |
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Kaplan-Meier生存曲线提示PBS评分 < 3.5的XDR-KP血流感染患者的28 d生存率显著高于PBS评分 > 3.5的患者(P=0.001),见图 3。
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PBS评分为皮特菌血症评分 图 3 XDR-KP血流感染患者28 d Kaplan-Meier生存曲线(依据PBS最佳截断值3.5); Fig 3 Kaplan–Meier survival curve of 28-day mortality according to the optimal cut-off of PBS of=3.5. |
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近年来,我国XDR-KP菌株分离率逐年增加,时至2020年底中国细菌耐药性监测网报道为22.4%[13],由于该菌株耐药性强,治疗手段有限,XDR-KP血流感染患者往往病情危重,病死率高达67%[14]。本研究发现XDR-KP血流感染患者主要以中老年男性为主,基础疾病多,肺部感染为其主要的原发感染来源。大部分患者在住院期间予以联合抗生素治疗,总体病死率为61.02%,与既往的研究报道结果相近[14]。这说明尽管当前重症监护手段先进,抗生素管理的理念和手段不断更新,并没有显著降低XDR-KP血流感染患者的病死率。因此,及时发现高危人群,加强管理,或可改善临床预后[15]。
PBS评分是一种评估急性感染性疾病严重程度的指数,最初用于预测铜绿假单胞菌血流感染患者的病死率,其后已被证实对其他革兰阴性、革兰阳性、抗生素耐药菌以及真菌的血流感染患者的死亡风险皆具有良好的预测价值,其范围为0~14分,当PBS评分≥4分常用提示疾病危重和死亡风险增加,因其忽略了部分生理指标和复杂的实验室数据的计算过程,便于临床医生床旁快速评估患者病情,后被国内外学者广泛应用于危重病预后及感染程度的评估[4, 16]。本研究发现死亡组XDR-KP血流感染患者的PBS评分显著高于存活患者,进一步分析证实PBS评分是XDR-KP血流感染患者死亡的独立危险因素,并且对患者28 d死亡风险具有很高的预测价值(AUC=0.970); 同时,生存曲线分析也提示当PBS评分 > 3.5,患者病死率显著增加。这是PBS评分首次用于XDR-KP血流感染患者死亡风险的评估,也进一步证实了其对泛耐药革兰阴性细菌血流感染患者预后评估的价值。
此外,本研究结果发现APACHE Ⅱ评分及SOFA评分对XDR-KP血流感染患者28 d死亡风险同样具有较高的预测价值。近年来,各国学者将传统的反映疾病严重程度的评分系统,如APACHE Ⅱ评分和SOFA评分,用于革兰阴性杆菌血流感染患者的疾病严重程度及生存预后的评估并且评分系统表现不俗[17-18]。但是,这些评分系统本身的局限性,如评分参数繁多,检测时效性差且计算方法复杂等,导致临床使用度不高。相比之下,PBS评分简单实用的优势显而易见,并且其在预测血流感染患者死亡风险中的价值也得到了验证。一项由国内学者进行的肠杆菌血行感染脓毒症患者预后危险因素分析研究中,APACHE II评分和PBS评分同为患者不良预后的独立危险因素,但PBS评分对患者死亡风险的预测价值要优于APACHE Ⅱ评分[19]。同样,本研究结果也证实PBS评分对XDR-KP血流感染患者28 d死亡风险的预测价值要优于APACHE Ⅱ评分和SOFA评分; 进一步研究分析提示PBS评分与APACHE Ⅱ评分和SOFA评分具强相关性,并且PBS评分 > 3.5患者的APACHE Ⅱ评分和SOFA评分要显著高于PBS评分 < 3.5患者。本研究结果说明PBS评分对于XDR-KP血流感染患者死亡风险的预测效能优于传统评分系统; 基于他们之间良好的相关性,PBS评分分值高的患者可在一定程度上提示其病情危重(APACHEⅡ评分和SOFA评分皆高),这可能也是高PBS评分患者具有高病死率特点的一个重要原因。
需注意本研究存在以下的局限性。首先,本研究属于单中心、回顾性临床研究,样本量较小,因此本研究结论需要大规模的前瞻性临床试验予以验证。其次,由于临床实验数据缺失,本研究没有将半数以上遗漏的指标纳入多因素回归分析,如体重指数、降钙素原、C反应蛋白水平等,因此潜在的选择偏差很可能会影响PBS评分的预测价值。最后,本研究只是探讨了PBS评分在XDR-KP血流感染患者28 d死亡风险中的预测价值,而PBS评分对于患者长期生存预后的预测效能仍需要在今后的临床研究中予以证实。
综上所述,XDR-KP血流感染患者病情危重、病死率高。PBS评分是XDR-KP血流感染患者死亡风险的独立危险因素,且对患者28 d死亡风险具有良好的预测价值。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 何飞、仝瀚文:研究设计、文章撰写; 邵斌霞、刘芸、王军:数据收集、数据整理; 王芳、王玮、刘瑶:统计学分析、论文修改; 何飞:基金支持
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