2023, Vol. 32
2. 首都医科大学附属北京朝阳医院急诊医学临床研究中心，心肺脑复苏北京市重点实验室，北京 100020
2. Emergency Medicine Clinical Research Center, Beijing ChaoYang Hospital, Capital Medical University, Beijing Key Laboratory of Cardiopulmonary Cerebral Resuscitation, Beijing 100020, China
脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1]，肾脏是最常受累的脏器之一。研究发现，急诊危重患者急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）的发生率为45.4%[2]，而高达2/3的脓毒症或脓毒性休克患者会出现AKI，严重影响脓毒症患者的预后[3]，尤其是感染部位为肺部的患者[4]。AKI的早期发现与诊断对提高患者预后至关重要，目前其诊断主要基于肌酐和尿量的水平，但单纯应用这两个指标对脓毒症相关AKI进行评估具有一定的局限性和滞后性[5]。钙卫蛋白广泛分布于人体细胞、组织及体液中，作为一种炎性反应蛋白，是AKI早期监测的重要生物标志物之一[6]。但是，目前关于钙卫蛋白与脓毒症相关AKI的关系尚不明确，本研究旨在探讨血清钙卫蛋白对脓毒症相关AKI的预测价值及预后评估作用。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为前瞻性观察性研究。连续收集2018年12月1日至2020年11月30日中国康复研究中心急诊科收治的脓毒症患者作为研究对象。共纳入患者221例，剔除资料不全及失访者14例后，最终纳入患者207例，其中男性122例（占58.94%），女性85例（占41.06%）；年龄83.00（73.00, 88.00）岁；入院7 d内发生AKI者141例，发生率为68.12%。
纳入标准：符合脓毒症3.0诊断标准[1]；年龄≥ 18岁。
排除标准：既往有慢性肾脏疾病或肾移植史；入院前7 d内有造影剂检查或肾毒性药物的应用；妊娠；入院24 h内死亡。
本研究符合医学伦理学标准，经中国康复研究中心医学伦理委员会审查通过（审批号：2018-061-1）。所有受试者自愿参加，签署临床研究知情同意书。
1.2 研究方法 1.2.1 数据收集记录患者的年龄、性别、合并疾病、感染部位等一般情况，入院24 h内行急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）评分、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment, SOFA），记录入院24 h内白细胞计数（white blood cell, WBC）、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、白蛋白、肌酐和乳酸的极值。入院24 h内留取血清，放置在-80℃冰箱，分批送实验室检测钙卫蛋白。
1.2.2 检测方法用美国Thermo MULTISKAN MK3全自动多功能酶标仪检测血清钙卫蛋白浓度，采用免疫吸附试验法，试剂盒购于江苏晶美生物科技有限公司。
1.3 分组根据入院7 d内是否发生AKI将患者分为AKI组和非AKI组。AKI的诊断标准采用《2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南》[7]，即48 h内血肌酐增加≥ 26.6 μmol/L或尿量 < 0.5 mL/(kg·h)并持续6 h以上。根据28 d存活情况将脓毒症相关AKI患者分为存活组和死亡组。
1.4 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov法对定量资料进行正态性检验，均为非正态分布，用中位数（四分位数）[M(Q1, Q3)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。无序分类资料用频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素二分类Logistic回归分析法分析脓毒症患者发生AKI的影响因素。绘制受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）及95%CI，评价钙卫蛋白对脓毒症患者发生AKI的预测能力。AUC的比较采用MedCalc 19.3完成。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 AKI患者与非AKI患者临床资料比较与非AKI患者相比，AKI患者28 d病死率升高（P < 0.05），两组年龄、性别、合并疾病、感染部位及住院时间差异均无统计学意义（P > 0.05）。在疾病严重程度方面，AKI患者脓毒性休克、SOFA评分及APACHE Ⅱ评分均高于非AKI患者（P < 0.05）。实验室指标比较，AKI患者WBC、CRP、肌酐、乳酸、IL-6、钙卫蛋白均高于非AKI患者（P < 0.05），但两组白蛋白比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 指标 | AKI组(n = 141) | 非AKI组(n = 66) | Z/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 83.00(72.50, 89.00) | 83.50(72.75, 88.00) | -0.044 | 0.965 |
| 男性b | 85（60.28） | 37（56.06） | 0.331 | 0.565 |
| 合并疾病 | ||||
| 高血压b | 84（59.57） | 38（57.58） | 0.074 | 0.785 |
| 糖尿病b | 59（41.84） | 24（36.36） | 0.562 | 0.453 |
| 冠心病b | 43（30.50） | 17（25.76） | 0.490 | 0.484 |
| 脑血管病b | 40（28.37） | 21（31.82） | 0.257 | 0.612 |
| 其他b | 77（54.60） | 33（50.00） | 0.384 | 0.536 |
| 感染部位 | ||||
| 呼吸系统b | 107（75.88） | 56（84.85） | 2.157 | 0.142 |
| 消化系统b | 37（26.24） | 10（15.15） | 3.150 | 0.076 |
| 泌尿系统b | 38（26.95） | 11（16.67） | 2.631 | 0.105 |
| 皮肤和软组织b | 8（5.67） | 2（3.03） | 0.229 | 0.632 |
| 其他b | 3（2.13） | 1（1.52） | 0.000 | 1.000 |
| SOFA评分（分）a | 7.00(5.00, 9.00) | 5.00(3.00, 7.00) | -4.461 | < 0.001 |
| APACHE Ⅱ评分（分）a | 25.00(21.00, 32.00) | 20.50(16.00, 25.25) | -4.282 | < 0.001 |
| 脓毒性休克b | 58（41.13） | 17（25.76） | 4.601 | 0.032 |
| 实验室指标 | ||||
| WBC（×109/L）a | 14.58(10.66, 22.08) | 10.33(7.69, 16.17) | -3.442 | 0.001 |
| CRP（mg/L）a | 120.59(34.92, 223.83) | 79.94(12.73, 192.29) | -2.735 | 0.006 |
| 白蛋白（g/L）a | 34.10(29.90, 37.85) | 34.40(29.55, 38.15) | -0.441 | 0.659 |
| 肌酐（μmol/L）a | 182.00(133.25, 256.90) | 77.95 (59.23, 95.00) | -11.140 | < 0.001 |
| 乳酸（mmol/L）a | 3.20(1.65, 5.20) | 2.00(1.20, 3.28) | -3.187 | 0.001 |
| IL-6（pg/mL）a | 125.40(47.00, 692.20) | 67.85(26.03, 332.65) | -2.330 | 0.020 |
| 钙卫蛋白（μg/mL）a | 4.65(3.25, 5.61) | 3.42(2.29, 4.09) | -4.993 | < 0.001 |
| 预后 | ||||
| 住院时间（d）a | 11.00(3.00, 23.00) | 14.00(8.75，22.00) | -1.921 | 0.055 |
| 28 d死亡b | 65（46.10） | 17（25.76） | 7.777 | 0.005 |
| 注：AKI为急性肾损伤，SOFA评分为序贯器官衰竭评分，APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ，WBC为白细胞计数，CRP为C-反应蛋白，IL-6为白细胞介素-6; aM(Q1, Q3)，b例数（百分比） | ||||
以脓毒症患者是否发生AKI（是=1，否=0）为因变量，以脓毒性休克、SOFA评分、APACHE Ⅱ评分、WBC、CRP、乳酸、IL-6、钙卫蛋白为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：APACHE Ⅱ评分（OR=1.090，95%CI: 1.043~1.139）、CRP（OR=1.004，95%CI: 1.001~1.008）、钙卫蛋白（OR=1.590，95%CI: 1.269~1.991）是脓毒症患者发生AKI的独立影响因素（P < 0.05）。见表 2。
| 指标 | β | SE | Waldχ2 | OR | 95%CI | P值 |
| APACHE Ⅱ评分 | 0.086 | 0.022 | 14.721 | 1.090 | 1.043~1.139 | < 0.001 |
| CRP | 0.004 | 0.002 | 6.363 | 1.004 | 1.001~1.008 | 0.012 |
| 钙卫蛋白 | 0.463 | 0.115 | 16.262 | 1.590 | 1.269~1.991 | < 0.001 |
| 常数 | -3.645 | 0.750 | 23.633 | 0.026 | < 0.001 | |
| 注：APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ，CRP为C-反应蛋白 | ||||||
以非参数法构建钙卫蛋白、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分及联合变量预测脓毒症患者发生AKI的ROC曲线（见图 1）。钙卫蛋白、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分的AUC分别为0.716（95%CI：0.643~0.788）、0.685（95%CI：0.607~0.762）、0.691（95%CI：0.613~0.770），三者相比，差异无统计学意义（P > 0.05）。取约登指数最大切点为最佳截断值，当约登指数为0.405时，钙卫蛋白预测脓毒症患者发生AKI的最佳截断值为4.63 μg/mL，灵敏度为0.511，特异度为0.894。钙卫蛋白联合APACHE Ⅱ评分（Z = 1.990, P= 0.047）或联合SOFA评分（Z = 2.045, P = 0.041）将提高其预测价值，AUC分别为0.768（95%CI：0.701~0.834）、0.769（95%CI：0.701~0.837）。见表 3。
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| 图 1 钙卫蛋白、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分及联合变量预测脓毒症患者发生AKI的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of calprotectin, APACHE Ⅱ score, SOFA score and their combinations for predicting AKI in patients with sepsis |
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| 指标 | AUC(95%CI) | 最佳截断值 | 约登指数 | 敏感度 | 特异度 | P值 |
| 钙卫蛋白 | 0.716(0.643, 0.788) | > 4.63 μg/mL | 0.405 | 0.511 | 0.894 | ＜0.001 |
| APACHE Ⅱ评分 | 0.685(0.607, 0.762) | > 22.00分 | 0.294 | 0.688 | 0.606 | ＜0.001 |
| SOFA评分 | 0.691(0.613, 0.770) | > 4.00分 | 0.299 | 0.844 | 0.455 | ＜0.001 |
| 钙卫蛋白+ APACHE Ⅱ评分 | 0.768(0.701, 0.834) | > 0.65 | 0.429 | 0.702 | 0.727 | ＜0.001 |
| 钙卫蛋白+ SOFA评分 | 0.769(0.701, 0.837) | > 0.62 | 0.463 | 0.766 | 0.697 | ＜0.001 |
| 注：APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ, SOFA评分为序贯器官衰竭评分 | ||||||
根据28 d生存情况将脓毒症相关AKI患者分为存活组和死亡组，钙卫蛋白浓度分别为4.80（3.40, 5.76）μg/mL与4.19（2.89, 5.29）μg/mL，两组相比，差异无统计学意义（Z = -1.898, P = 0.058）。
3 讨论本研究发现，脓毒症相关AKI患者血清钙卫蛋白明显高于非AKI患者，多因素Logistic回归分析显示，APACHE Ⅱ评分、CRP、钙卫蛋白是脓毒症患者发生AKI的独立影响因素，钙卫蛋白预测脓毒症患者发生AKI的AUC为0.716（95%CI：0.643~0.788），与APACHE Ⅱ评分或SOFA评分联合将提高钙卫蛋白对脓毒症患者出现AKI的预测价值，AUC分别为0.768（95%CI：0.701~0.834）、0.769（95%CI：0.701~0.837）。
钙卫蛋白属于骨髓相关蛋白（myeloid related protein, MRP）家族，被称为Mrp 8/14，同时又属于S100家族，是由S100A8和S100A9蛋白组成的二聚体复合物[8]。钙卫蛋白是一种重要的炎性蛋白，是AKI早期监测的重要生物标志物之一[6]。Nikolakopoulou等[9]在一项对39例接受体外循环心脏手术患者的研究中发现，术后30 min血钙卫蛋白水平明显高于术前[8.29（5.96, 11.68）μg/mL vs. 0.76（0.59, 0.10）μg/mL, P < 0.001]；并且，术后7 d内出现AKI的患者与未出现AKI的患者相比，术后钙卫蛋白水平明显升高（P = 0.011），ROC曲线显示，钙卫蛋白对心脏术后AKI的发生具有良好的预测能力，AUC为0.810（95%CI: 0.676~0.949）。有动物实验表明[10]，尾静脉注射肾毒性血清后，野生型小鼠的血S100A8/S100A9显著升高，并出现明显的肾脏损害；而缺失Mrp14的小鼠，由于缺乏S100A8/S100A9，尿蛋白、血清尿素氮及肾小球血栓水平明显低于野生型小鼠，肾脏损害并不明显。同样，S100A8/S100A9在造影剂相关肾损伤中也起着重要的作用[11]。但是，目前关于钙卫蛋白与脓毒症相关AKI的研究很少。
Gao等[12]发现，合并AKI的脓毒症患者，血清Mrp 8/14水平明显高于未合并AKI的脓毒症患者[(4 061.426 ± 610.983) ng/mL vs.(2721.265 ± 581.256) ng/mL, P < 0.05]，其预测AKI的AUC为0.897(95% CI: 0.848~0.940)。徐建如等[13]对61例脓毒症患者进行分析研究后发现，AKI组血和尿的钙卫蛋白水平均高于非AKI组，与血钙卫蛋白相比，尿钙卫蛋白对AKI的诊断价值更高，AUC分别为0.655（95%CI: 0.522~0.772）、0.883（95%CI: 0.715~0.916）。但上述两项研究均未进行多因素分析。本研究发现钙卫蛋白对脓毒症患者出现AKI有较好的预测价值，同时用多因素分析验证了钙卫蛋白是脓毒症相关AKI的独立危险因素。
研究发现，炎症反应是脓毒症相关AKI的重要发病机制之一，细胞因子及趋化因子等会对肾小管细胞、血管内皮细胞造成损伤[14]。而钙卫蛋白在炎症反应中发挥重要的生物学功能。S100A8和S100A9在骨髓起源的细胞如中性粒细胞、单核细胞中表达，在炎症状态时也能在上皮细胞、角质细胞和破骨细胞中被诱导生成[15]。在脓毒症等炎症过程中，钙卫蛋白释放到细胞外，被Toll样受体4、晚期糖基化终末产物受体和细胞外基质金属蛋白酶诱导因子识别，激活核转录因子-κB，产生促炎细胞因子和趋化因子等，导致过度炎症反应及炎症损伤[16]。同时，钙卫蛋白通过钙离子和p38 MARK信号通路调节细胞骨架重排，导致白细胞的有效迁移，参与炎症反应[17]。有研究表明，在单侧输尿管梗阻肾损伤模型中，肾集合管上皮细胞也会产生S100A8和S100A9，S100A8和S100A9将单核细胞募集到肾脏，导致肾脏上皮细胞的损伤和炎症的发生[18]。AKI患者的肌酐升高一般存在滞后性，敏感性不够，脓毒症发生时肌肉灌注减少导致肌酸的产生减少，进一步影响肌酐的升高，使得这种滞后性更加明显[5, 19]。因此钙卫蛋白的升高可能会早于AKI的诊断，起到一个早期预测的作用。但是关于炎症反应发生多长时间以后会出现AKI，尚需进一步的研究。
另外，本研究分析了钙卫蛋白与脓毒症相关AKI患者预后的关系，根据28 d生存情况将脓毒症相关AKI患者分为存活组和死亡组，结果发现两组钙卫蛋白浓度相比差异无统计学意义。虽然既往未发现类似研究，但是，有研究发现，钙卫蛋白对脓毒症患者28 d和30 d病死率有较好的预测价值[12, 20]。分析研究结论不同的原因，首先与研究人群不同及样本量较小有关，另外，可能与钙卫蛋白对感染相关炎症的双向调控作用有关，钙卫蛋白除了可能导致过度炎症反应以外，还具有抗炎和免疫抑制作用[8, 21]。一项动物实验[22]发现，与野生新生小鼠相比，S100A9-/-的新生小鼠CD11b+/Gr-1int/Ly6G-/Ly6Chi单核细胞过度扩增，从而导致过度的炎症反应和致命性的脓毒症；如果S100A9-/-的新生小鼠在出生后立即接受钙卫蛋白处理，上述炎性单核细胞群的扩增受到抑制，则会降低脓毒性休克小鼠的病死率。另外，钙卫蛋白还可以通过螯合过渡金属离子（锰和锌）阻止入侵微生物对它们的吸收和利用，从而抑制病原体的生长，起到抗菌作用[23]。
本研究尚存在一定的局限性：（1）本研究为单中心研究，样本量较小，可能存在选择偏倚；（2）本研究未能分析钙卫蛋白的动态变化及其变化趋势对脓毒症相关AKI患者预后的预测作用，Wirtz等[24]分析了钙卫蛋白变化趋势对脓毒症患者预后的影响，发现入重症监护病房7 d内血清钙卫蛋白浓度增加，将预示患者的整体生存率得到改善，但是具体机制尚不明确。
总之，脓毒症相关AKI患者血清钙卫蛋白高于非AKI患者，钙卫蛋白对脓毒症患者出现AKI有较好的预测价值，与APACHE Ⅱ评分或SOFA评分联合将提高其预测效能。但不同预后的脓毒症相关AKI患者钙卫蛋白浓度并没有明显差异。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李俊玉：实验设计、采集数据、分析数据、文章撰写；刘慧珍：实验设计、采集数据、分析数据；王娜：实验设计、采集数据、文章修改、行政支持；王雅慧、商娜：采集数据、材料支持、支持性贡献；郭树彬：文章修改、对文章内容作批评性审阅、行政支持、指导
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