2023, Vol. 32
2. 北京中医药大学东直门医院急诊科 100700;
3. 北京中医药大学脓毒症研究所 100700
2. Department of Emergency Medicine, Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China;
3. Institute of Sepsis, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China
脓毒症及脓毒性休克严重威胁着人类健康，尤其是老年人口的发病率居高不下[1]。老年患者往往伴随着免疫力低下或紊乱，且常合并多种基础疾病，这导致老年脓毒症患者的临床治疗尤为困难[2]。因此，早期评估老年患者脓毒症及脓毒性休克的不良预后显得十分重要[3]。近年来，年龄校正查尔森合并症指数（age-adjusted Charlson comorbidity index, aCCI）已被用于评估老年患者感染性疾病的病情及预后[4]。然而，其对老年脓毒性休克患者预后的评估价值尚未见研究。参附注射液可用于治疗脓毒性休克，在改善机体微循环、调整机体免疫平衡等方面起重要作用[5]，但老年脓毒性休克患者应用参附注射液的时机难以把握。本研究中，我们收集了北京中医药大学东直门医院脓毒症及脓毒性休克老年患者的相关数据，探讨aCCI对老年脓毒症及脓毒性休克的临床预后的评估价值，并探讨aCCI在评估脓毒性休克老年患者应用参附注射液时机中的作用。
1 资料与方法 1.1 资料收集2019年1月1日至2022年1月1日在东直门医院急诊科及ICU接受治疗的老年脓毒症及脓毒性休克患者的临床资料。诊断为脓毒症后的4 h内完成临床aCCI评分、序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment, SOFA）的评估以及动脉血乳酸的采集。纳入标准：（1）诊断符合Sepsis 3.0脓毒症、脓毒症休克的诊断标准[6]。（2）年龄≥65岁，急诊或ICU存活时间≥24 h。排除标准：（1）一般信息和诊疗信息大量缺失，无法具体分析；（2）后期随访失访。所有入组患者依照指南进行规范的西医治疗措施干预，包括早期液体复苏、抗感染、血流动力学管理、机械通气及其他辅助和对症支持治疗，记录血管活性药物使用情况；使用参附注射液的患者，用法为100 mL微量泵泵入，10~20 mL/h，根据患者病情每12或24 h注射1次。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准（2022DZMEC-164-01），所有评估、治疗及检测获得患者或家属知情同意。
1.2 aCCI量表评分及分组aCCI量表依据19种不同合并病和50岁以上的不同年龄的加权得分计算最终评分，若患者同时罹患所有疾病，且糖尿病、肝病和实体肿瘤3种疾病以严重程度取最高赋值分，同时年龄位于最高组（≥90岁）时，计算总分为38分，分值越高合并症越多，基础状态越差[7]。在患者进行治疗前，根据其合并症情况，使用aCCI评分量表对患者进行评分。以本研究全部患者样本aCCI评分中位数为截断值，将研究人群分为低aCCI评分组和高aCCI评分组，比较两组血乳酸水平、SOFA评分、脓毒性休克发生率及生存预后等差异。对于脓毒性休克患者，根据其预后分为28 d存活组与28 d死亡组，分别比较两组患者aCCI评分及参附注射液使用率。
1.3 预后评估入组后第28 d进行随访，收集发生脓毒性休克的患者数量及28 d生存的患者数量，以28 d生存率作为主要研究终点，评估患者预后。
1.4 统计学方法使用SPSS 20.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差，符合正态分布的计量资料t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，采用非参数Mann-Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验。aCCI评分对脓毒性休克发生风险、生存预后及参附注射液与脓毒性休克患者生存预后的关联分析采用Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料截止到末次随访时间（2022年1月14日），本研究共纳入61例患者。其中男性30例，女性31例；年龄（81.2 ± 7.4）岁。未发生休克的老年脓毒症患者29例（47.5%），老年脓毒性休克患者32例（52.5%）。根据aCCI量表中纳入的19种相关疾病统计老年脓毒症及脓毒性休克的合并症情况，本研究纳入的老年脓毒症及脓毒性休克患者不合并白血病、获得性免疫缺陷综合征，故共统计17种相关合并症。其中排名前3的合并症为充血性心力衰竭、脑血管病和慢性肺病，分别为31例（50.8%）、31例（50.8%）和25例（40.3%），后依次为心肌梗死21例（34.4%）、消化性溃疡17例（27.9%）、2型糖尿病15例（24.6%）、周围血管疾病12例（21.3%）、轻度肝病10例（16.4%）、中度至重度肾病6例（9.8%）、肿瘤相关疾病6例（9.8%）、中度至重度肝病4例（6.6%）和结缔组织病2例（3.3%）。aCCI中位数为9（8, 10）分，SOFA平均值为8.32±3.97分。入组时评估患者aCCI评分，aCCI评分为5~14分，以中位aCCI评分9分为截断值，aCCI评分＜9分为低aCCI评分组（30例），aCCI评分≥9分为高aCCI评分组（31例）；两组患者年龄、性别、感染部位方面差异均无统计学意义（P＞0.05，表 1）。所有纳入病例28 d死亡27例，28 d存活34例。脓毒性休克组患者分为28 d存活组（13例）及28 d死亡组（19例），两组患者年龄、性别、感染部位方面差异差异均无统计学意义（P＞0.05，表 2）。
| 项目 | 低aCCI评分组 | 高aCCI评分组 | 统计值 | P值 |
| 性别(n, %) | ||||
| 男 | 16（53.3） | 14（45.2） | χ2=0.794 | 0.446 |
| 女 | 14（46.7） | 17（54.8） | ||
| 年龄（岁） | 8.5 | 81.4±7.4 | t=-0.420 | 0.676 |
| 感染部位(n, %) | ||||
| 呼吸道 | 22（73.3） | 19（61.3） | ||
| 消化道 | 3（10.0） | 4（12.9） | χ2=2.147 | 0.543 |
| 泌尿系 | 4（13.3） | 4（12.9） | ||
| 皮肤软组织 | 1（3.3） | 4（12.9） |
| 项目 | 28 d存活组 | 28 d死亡组 | 统计值 | P值 |
| 性别(n, %) | ||||
| 男 | 8（61.5） | 7（36.8） | χ2=1.890 | 0.155 |
| 女 | 5（38.5） | 12（63.2） | ||
| 年龄（岁） | 78.0±7.2 | 81.4±7.9 | t=-1.224 | 0.231 |
| 感染部位(n, %) | ||||
| 呼吸道 | 8（61.5） | 12（63.2） | χ2=3.118 | 0.210 |
| 消化道 | 1（7.7） | 5（26.3） | ||
| 泌尿系 | 4（30.8） | 2（10.5） |
低aCCI评分组、和高aCCI评分组患者间的乳酸、SOFA评分的差异均无统计学意义（均P＞0.05，表 3）。脓毒性休克组内28 d存活和28 d死亡患者的乳酸、SOFA评分的差异均无统计学意义（均P＞0.05，表 4）。
| 项目 | 低aCCI评分组 | 高aCCI评分组 | t值 | P值 |
| 乳酸（mmol/L） | 2.77±1.46 | 3.26±2.39 | -1.04 | 0.305 |
| SOFA评分 | 7.03±3.92 | 8.39±3.66 | -1.40 | 0.168 |
| 项目 | 28 d存活组 | 28 d死亡组 | t值 | P值 |
| 乳酸（mmol/L） | 3.34±1.79 | 3.27±2.28 | 0.093 | 0.927 |
| SOFA评分 | 9.54±3.80 | 9.37±3.56 | 0.129 | 0.898 |
低aCCI评分组比高aCCI评分组发生脓毒性休克的比例低（30.0% vs. 71.0%，χ2=10.238，P＜0.05）。Logistic回归分析提示老年脓毒症患者早期乳酸（OR=1.314；95% CI：0.716~2.412；P > 0.05）不是提示脓毒性休克的危险因素；高aCCI评分（OR=1.793；95% CI：1.229~2.615；P＜0.01）老年脓毒症患者比高SOFA评分（OR=1.289；95% CI：1.035~1.607；P＜0.05）的患者发生脓毒性休克的风险更大（图 1）。
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| 图 1 aCCI和SOFA评分与乳酸评估老年脓毒症患者发生脓毒性休克风险的比较 Fig 1 Comparison of aCCI, SOFA and serum lactate in assessing the risk of septic shock in the elderly patients |
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低aCCI评分组存活率显著高于高aCCI评分组（73.3% vs. 38.7%，χ2=7.408，P＜0.05）。多因素Logistic回归分析提示SOFA评分（OR=1.174；95% CI：1.010~1.364；P＜0.05）和aCCI评分（OR=3.356；95% CI：1.072~10.501；P＜0.05）都是影响28 d生存的独立影响因素（图 2）。
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| 图 2 aCCI和SOFA评分对老年脓毒患者生存预后的评估 Fig 2 Evaluation of survival prognosis in elderly patients with sepsis by aCCI and SOFA scores |
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存活组患者aCCI评分显著低于死亡组[（8.31±1.79）分vs.（11.00±1.59）分，t =-4.450，P＜0.05]，而28 d存活组使用参附注射液的比例高于28 d死亡组（69.2% vs. 36.8%），其中28 d存活组中高aCCI评分患者占比66.7%。Logistic回归分析提示aCCI评分与老年脓毒性休克患者28 d的生存预后有关（OR=1.837；95% CI：1.108~3.045；P＜0.05），而是否使用参附注射液也与老年脓毒性休克患者28 d的生存预后有关（OR=0.098；95% CI：0.012~0.788；P＜0.05）（图 3）。
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| 图 3 aCCI和参附注射液的使用对老年脓毒性休克患者生存预后的评估 Fig 3 Evaluation of survival of elderly patients with septic shock by aCCI and Shenfu injection |
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随着医疗水平的普遍提高和人均寿命的延长，人口老龄化往往伴随着老年患者比例的日趋增高，老年人群患病的一大特点是合并更多的基础疾病。有研究表明，住院患者，尤其是老年患者的脓毒症及脓毒性休克的发病率近年来也呈现上升趋势[8-10]。老年患者因受到年龄相关的免疫系统重塑的影响更易导致脓毒性休克，同时老年患者常常合并多个疾病高危因素导致预后不佳[11-12]，因此老年脓毒症及脓毒性休克的评估与治疗应在临床中得到重视。当前的老年脓毒症及脓毒性休克研究侧重于对不同器官、系统功能变化进行评估，而对器官功能之间的相互作用及影响认识不足，同时也缺乏对危险因素的早期评估，因此在早期进行脓毒症及脓毒性休克的风险因素识别，有助于进一步改善患者整体预后，并改善老年脓毒症及脓毒性休克患者的远期生活质量，同时减轻老年脓毒症患者的经济负担[13-14]。大量老年脓毒症及脓毒性休克患者的器官功能储备及合并症在临床研究中未得到重视，相关数据匮乏，分析并不充分。此外，因为没有针对老年脓毒症及脓毒性休克的有效治疗策略，临床上用药难以规范，药物治疗效果也难以进行客观评估[15]。因此，笔者基于复杂的真实世界背景，结合基础疾病、年龄因素评估老年脓毒症及脓毒性休克患者治疗的预后情况，并对脓毒性休克患者应用参附注射液的预后进行评估，拟为指导临床用药提供依据。
aCCI评分是Charlson等改进后的一种结合年龄校正评价患者基础疾病严重程度的评分系统。以此来实现对患者基础疾病的量化，进而对患者整体脏器功能进行评估，加之结合年龄这个已知的影响生存率的因素，可更准确地对老年脓毒症及脓毒性休克患者进行预后评价[16]。本研究发现低aCCI评分的老年脓毒症患者有更低的脓毒性休克发生率，Logistic回归分析也提示aCCI评分较SOFA评分更能提示早期识别老年脓毒性休克的发生风险。这可能与该类老年患者拥有更好的器官功能储备与免疫适应能力相关，继而调节炎症因子的释放，阻止炎症风暴的产生，更好地保证重要脏器的灌注，减少微循环障碍的发生[17-19]。aCCI评分也与老年脓毒症及脓毒性休克的预后相关，低aCCI评分组的老年患者有更高的28 d生存率。Logistic回归分析提示，在预后评估方面SOFA评分及aCCI评分两者都是独立的影响因素，也提示两者结合对患者预后评估可能更有意义。考虑到aCCI评分对老年脓毒症及脓毒性休克患者独有的简便性、适用性和经济性，可以在疾病的早期将患者分层，进行针对性的器官支持治疗，以改善老年脓毒症及脓毒性休克患者的整体预后[17, 20]。
参附注射液在近年来的研究中越来越多地被证实对脓毒症及脓毒性休克患者血流动力学有改善作用，可能具有保护血管内皮以改善微循环障碍等功效[21]。本研究提示，在老年脓毒性休克患者中28 d存活组参附注射液的使用率更高，且其中高aCCI评分的患者占比更多，反应了临床医生更趋向于给基础疾病较多且出现休克表现的脓毒症患者应用参附注射液。Logistic回归分析提示使用参附注射液是老年脓毒性休克患者28 d的生存预后的保护因素，这也与传统中医药认识中参附汤用于元气大亏、阳气暴脱、汗出肢冷的脱证患者的经验相符合。因此，本研究认为针对脓毒症老年患者早期应用aCCI评分可及早地识别老年患者脓毒性休克的风险因素，并且针对脓毒性休克老年患者中aCCI评分较高的患者及早应用参附注射液可改善28 d生存率。
当然，本研究也存在一定的不足：首先，这是一个单中心的回顾性研究，有回顾性研究本身的局限；其次，样本量相对较小，需要在更大样本量的人群中进行验证；第三，参附注射液使用者在本研究中纳入仍较少，可能受限于临床应用指征把握不明确，老年脓毒症患者使用率较低，未能收集到更多有效的统计学数据。
总之，本研究的发现尚为推测性的，需要更大规模的前瞻性研究进一步证实。尽管这些因素在一定程度上削弱了本研究结论的可靠性和全面性，但其为针对老年脓毒症及脓毒性休克患者开展的一项临床评估，对未来开展的相关前瞻性研究有一定的启示意义。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 南富耀：数据收集、统计学分析、论文撰写；苏家卉、刘峻溪：数据整理、统计学分析；吴彩军、马林沁：研究设计、论文修改、获取经费
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