免疫系统通过保持促炎和抗炎反应之间的适当平衡来确保机体防御系统的稳态。在感染的初期阶段，固有免疫细胞（如巨噬细胞、单核细胞或NK细胞）被激活，以防御外来病原体入侵，识别并清除机体内衰老细胞、死亡细胞或其他有害成分。在病原体的数量多或毒力强的情况下，淋巴细胞和适应性免疫机制被激活，可特异性识别并清除病原体^[1]。然而，当免疫系统功能紊乱（免疫调节机制受损或失调）时，抗炎与促炎之间的平衡被打破，炎症相关性疾病及组织损伤会相继出现。同样的，自身免疫性疾病也会在免疫系统自我免疫耐受机制失调时发生。总之，适度免疫反应有助于机体清除损伤细胞，防御外来感染，维持自身稳态；反之，过度的免疫反应会诱导机体产生炎症风暴及器官损伤，导致自身免疫性疾病。

MYSM1（Myb-like, SWIRM, and MPN domains-containing protein 1）作为一种去泛素化酶，在多种细胞和组织中均有表达，在细胞核中可通过切割组蛋白H2A K119处的单泛素化链来调控细胞发育关键性转录因子的表达。它已被证实在哺乳动物造血干细胞、淋巴细胞、成熟血细胞功能、血细胞生长发育等方面起重要的调节作用^[2-3]。人类MYSM1基因突变可导致一种罕见的遗传疾病——骨髓衰竭综合征^[4-5]，表现为联合免疫缺陷伴B细胞发育不全、T细胞减少以及轻度胸腺功能受损^[6]。除了上述作用外，MYSM1还可通过去除M1，K27和K63泛素化链，调控免疫信号转导，从而调控炎症及器官损伤。新近研究表明，MYSM1参与调节固有免疫信号转导途径^[7-9]，继而影响免疫细胞生长发育、存活及功能，因此，MYSM1在免疫调节以及免疫炎症相关疾病方面扮演着重要的角色。本文将从MYSM1的结构与催化活性、其抑制免疫炎症反应相关机制以及其在炎症性疾病中的作用进行综述。

1 MYSM1蛋白质结构与催化活性 1.1 MYSM1蛋白结构

MYSM1属于一种金属蛋白酶家族蛋白，具有去泛素化酶催化活性。它定位于细胞核，在细胞核中可以通过调控组蛋白H2A的去泛素化、其他转录调节因子的非催化接触与染色质相互作用来调节基因表达。MYSM1蛋白包括SANT结构域、SWIRM结构域和MPN结构域^[10]。N端的SANT结构域具有DNA结合活性，具有与转录因子cMYB的DNA结合结构域相似的DNA结合模式^[11]。SWIRM结构域是核染色质相关蛋白常见的结构与类型，其本身缺乏DNA结合活性，可能具有促进SANT、MPN结构域发挥功能的作用^[12]，其具体作用有待于进一步研究。位于C端的MPN结构域为催化结构域，该结构域能够结合泛素化蛋白中泛素分子的金属蛋白酶，又被称为Jab/MPN域相关金属异肽酶(Jab1/MPN domain associated metalloisopeptidase, JAMM)，具有去泛素化酶催化活性^[13]。见图 1。

1.2 MYSM1催化活性

MYSM1具有特异性切割泛素键，从而逆转泛素化修饰的作用。它对组蛋白H2A高度保守的C端Lys119残基单泛素化的催化活性最先被研究证实，随后它被证明可特异性切割细胞质底物如肿瘤坏死因子受体相关因子3(TNF receptor associated factor 3, TRAF3)、肿瘤坏死因子受体相关因子6 (TNF receptor associated factor 6, TRAF6)信号复合体^[14]；干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING）的K63泛素化位点^[7]；核苷酸结合寡聚化结构域2（Nucleotide-binding oligomerization domain 2, NOD2）/受体相互作用蛋白2（Receptor-Interacting Protein 2, RIP2）复合物的K63、K27、M1多泛素链^[15]，催化靶点及相关机制见图 2。随着研究的进一步进展，对MYSM1底物会有更完整的了解，可能会发现其催化活性的其他靶点。

2 MYSM1调控感染诱导的炎症和器官损伤 2.1 MYSM1灭活TRAF3和TRAF6复合物，抑制模式识别受体通路介导的免疫炎症

模式识别受体（pattern-recognition receptors, PRP）介导的免疫监测与免疫反应，在抵御病原体入侵上是必不可少的，但不加以控制可导致过度免疫反应，从而导致炎症或自身免疫性疾病。

在病原体刺激下，MYSM1在细胞质中积累，SWIRM结构域和MPN结构域与TRAF3和TRAF6复合物相互作用，切割K63多聚泛素链的金属蛋白结构域，使其灭活，从而破坏下游促炎和Ⅰ型干扰素反应的PRP信号通路激活，随后MYSM1进行蛋白酶体降解，以避免对免疫炎症途径的长期抑制。有研究表明^[14]，MYSM1敲除小鼠LPS模型会导致过度免疫炎症反应，出现严重的临床症状，并且更容易发生感染性休克。因此，MYSM1是固有免疫的关键负调节因子，可以防止过度免疫激活所诱发的炎症和自身免疫性疾病，其缺失使宿主更易患脓毒症等免疫功能失调的炎症性疾病^[14]。此外，在感染时MYSM1对炎症反应的抑制作用不依赖于SANT结构域，且细胞核H2A单泛素化不受影响。表明其抑制炎症反应与调节表观遗传信号无关。

2.2 MYSM1抑制NOD2/RIP2通路介导的炎症和组织损伤

NOD2是一种细胞内固有免疫受体，可监测广泛危险信号，包括病毒、细菌和寄生虫等。NOD2在感知细胞质内DNA和触发炎症小体依赖性固有免疫信号传导方面起重要作用。NOD2信号通路的一个焦点是RIP2，它是一种支架蛋白，参与下游信号蛋白的招募和激活。NOD2寡聚并结合RIP2，偶联K63等多聚泛素化链，形成复合物激活下游的NF-κB和MAPK通路，诱导炎症细胞因子的表达，从而协调清除病原体和组织稳态恢复^[16]。

在感染时，NOD2一旦被激活，MYSM1迅速被招募到NOD2/RIP2复合物中，选择性切割RIP2中的K63、K27和M1泛素链，从而减弱NOD2/RIP2复合物的组装，防止过度炎症。Panda等^[15]研究表明，在小鼠腹膜炎及全身炎症模型中，MYSM1缺陷小鼠表现出更高的炎症细胞聚集；在肝损伤模型中，MYSM1缺陷小鼠的炎症因子TNF-α、IL-6表达水平更高, 丙氨酸氨基转移酶升高^[15]。总之，MYSM1作为NOD2/RIP2信号通路的中心负调控因子，可以防止过度炎症和组织损伤。MYSM1对泛素切割的特异性可能会使其成为细胞生物学的有效工具。

2.3 MYSM1通过抑制cGAS-STING通路抑制炎症及器官损伤

STING蛋白是一种跨膜蛋白，位于巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和上皮细胞等多种细胞的内质网中。cGMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）位于细胞质中，它作为DNA传感器，可以识别并监测致病DNA，催化GTP和ATP合成cGAMP，cGAMP作为STING的第二信使，可激活信号级联，诱导抗病毒和炎症反应^[17]。有研究证实^[18]，STING与NF-κB活化因子（TANK）结合激酶1（TANK-binding kinase 1, TBK1）结合可激活干扰素调节因子3/7（interferon regulatory Factor 3, IRF3/7）和NF-κB，进而促进促炎因子的产生。因此，STING的失调会产生过量的炎性介质，导致炎症和免疫性疾病的发展^[18]。

机体在感染DNA病毒或被细胞内受损的DNA刺激时，MYSM1表达增加，活化的MYSM1与STING结合，水解K63连接的多泛素化链，干扰STING二聚化和聚集以及对TBK1和IRF3的募集，抑制cGAS-STING信号传导，抑制Ⅰ型IFN和INF-β、IL-6、TNF-α、CXC趋化因子配体10（CXCchemokineligand-10, CXCL10）等促炎细胞因子的合成，从而减轻组织急性炎症损伤^[7]。Tian等^[7]研究表明, MYSM1缺陷小鼠在感染病毒后发生多器官病理改变，脾脏中有核细胞、红细胞和巨噬细胞数量明显减少，红细胞裂解；肝脏细胞发生坏死，呈“毛玻璃样”变性；气管和肺泡大量出血，肺毛细血管红色纤维素血栓形成；大脑皮层局灶性出血，神经和神经胶质细胞功能紊乱。总之，缺乏MYSM1会使得小鼠在病毒感染后出现超炎症反应，从而导致急性炎症、组织损伤及高病死率。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)这一自身免疫性疾病的特征是自身抗体和Ⅰ型干扰素的产生。研究证实^[7]，SLE患者外周血单个核细胞中MYSM1 mRNA和蛋白表达水平显著降低，免疫和促炎细胞因子水平增高。进一步分离纯化其外周血单个核细胞，用MYSM1过表达慢病毒感染外周血单个核细胞，发现促炎相关因子水平显著下调，而细胞活力及巨噬细胞比例没有差异，最终证明MYSM1可抑制SLE患者外周血单个核细胞的固有免疫和炎症反应，不影响免疫细胞分化^[7]。

因此，MYSM1在免疫炎症信号通路传导中起重要作用，可能是感染性、炎症性和自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。

3 MYSM1调控衰老相关炎症和疾病

细胞衰老是一种应激反应，使细胞生长处于不可逆性停滞状态，以限制衰老或受损细胞的增殖^[19]。衰老细胞虽处于生长停滞状态，但可分泌许多促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，这一特征被称作衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）^[20]。它可以促进炎症的发生，而这种慢性炎症与多种退行性和增生性病理变化密切相关。最近的研究表明^[21]，SASP可促进衰老细胞将其受损状态传达至临近细胞，引发持续的炎症反应以及衰老细胞积累，从而导致组织器官功能受损以及炎症相关疾病的发展。

3.1 MYSM1调节衰老相关分泌表型

SASP是衰老细胞最显著的特征，SASP的产生需要持续的DNA损伤信号传导，通过自分泌、旁分泌来维持和放大衰老损伤信号的传导，加剧自身SASP，并且诱导周围细胞出现SASP。SASP分泌IL-6、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白、CM-CSF等促炎相关细胞因子及蛋白，从而导致持续性慢性炎症以及衰老细胞积聚。总而言之，各种原因所致的DNA损伤、端粒缩短或功能失调、氧化应激刺激而产生的衰老细胞会表现出不同程度SASP^[22]。

Tian等^[23]研究表明，6月龄野生型小鼠和6月龄MYSM1敲除小鼠相比，后者的肾脏和肺脏中，SASP相关细胞因子包括Cxcl10、IL-6、IL-1α、IL-1β持续产生，而MYSM1过表达则下调SASP相关细胞因子的表达，而在2月龄小鼠中未观察到明显差异。用炎症细胞因子TNF-α、INFγ刺激的脂肪来源干细胞，发现MYSM1的水平呈剂量依赖性增加，表明MYSM1可能参与脂肪来源干细胞的免疫活性调节。进一步敲除MYSM1可显著上调脂肪来源干细胞促炎因子IFNγ、IL-1β的基因表达，下调抗炎因子IL-10、iNOS的基因表达，显著降低NO的产生^[8]；敲除MYSM1还会导致小鼠急性结肠炎严重程度增加，表现为体重进一步减轻、腹泻、血便以及结肠组织损伤加重^[8]。这些结果都表明，MYSM1在细胞衰老相关炎症起重要作用。

3.2 MYSM1负调控细胞周期关键蛋白抑制剂p53、p16

在细胞应激条件下，通过激活p53/p21、pRB/p16途径诱导细胞衰老以及维持SASP，两者都是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和细胞周期进展的有效负调节剂。激活两途径可导致细胞周期停滞，主要通过控制基因表达的变化来控制衰老相关炎症反应^[24]。两途径以相互交叉调节的方式诱导SASP，导致促炎因子广泛分泌。在衰老细胞中，DNA损伤信号传导驱动DNA损伤应答，向p53、p16发出信号，激活通路，诱导SASP，介导衰老相关炎症。

有研究指出，MYSM1敲除小鼠造血干细胞中p53蛋白水平明显升高以及p53途径调节基因被激活，诱导异常的细胞发育和组织分化。然而，MYSM1以及p53双敲除小鼠表型明显好转，组织及造血功能恢复正常^[25]。表明p53的激活可以诱导细胞衰老，而MYSM1是p53激活的负调节因子，可改善组织功能，减少衰老细胞的积累，减弱衰老相关炎症。Wilms等^[26]的研究发现MYSM1在小鼠皮肤中的表达随着年龄增长而下降，MYSM1敲除小鼠的皮肤细胞凋亡增加。而在MYSM1敲除小鼠表皮和毛囊中检测到DNA损伤标记物γH2AX水平增加，p53基因表达显著增加，而MYSM1、p53双敲除小鼠萎缩皮肤完全恢复正常，进一步表明MYSM1在DNA损伤引起表皮干细胞生长发育障碍中抑制p53介导的细胞凋亡和细胞周期抑制^[26]。MYSM1通过负调控p53途径参与细胞衰老进程。Tian等^[23]的研究证明，p16、p21蛋白和mRNA在衰老细胞中的表达显著升高，而过表达MYSM1会下调p16和p21，减少衰老相关炎症细胞因子的产生，敲除MYSM1则诱导小鼠组织出现SASP。目前尚未有研究探讨MYSM1在干扰p53途径后是否会对pRB/p16途径产生直接或间接的影响，MYSM1通过这两个途径对细胞衰老的影响机制有待进一步深入研究。

MYSM1作为具有去泛素化酶催化活性的金属蛋白酶家族蛋白，在感染及衰老导致的器官损伤中起关键性抑制作用。MYSM1抑制感染相关炎症通路有三条，在病原体刺激下，①MYSM1在细胞质中积聚，切割TRAF3、TRAF6的K63多聚泛素链的金属蛋白结构域，使其灭活，抑制TBK1磷酸化，分别破坏下游IRF3/7、NF-κB的激活，减少Ⅰ型干扰素（IFN）反应和促炎细胞因子的表达，随后MYSM1进行蛋白酶体降解，以避免对免疫炎症途径的长期抑制。②NOD2激活后可与RIP2结合形成NOD2/RIP2复合物，MYSM1招募至NOD2/RIP2复合物中，选择性切割RIP2的K63、K27和M1泛素链，从而减弱NOD2/RIP2复合物的组装，抑制下游通路TBK1、IKK、NF-κB磷酸化，抑制促炎细胞因子表达。③活化的MYSM1与STING结合，水解K63连接的多泛素化链，干扰STING二聚化和聚集，抑制cGAS-STING信号传导，抑制TBK1和IRF3/7的募集与磷酸化，抑制Ⅰ型IFN和促炎细胞因子合成。MYSM1抑制衰老相关通路有二条，在细胞DNA损伤时，④MYSM1表达增加，抑制NF-κB激活，从而减少促炎细胞因子表达，抑制SASP。⑤MYSM1通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和细胞周期进展的有效负调节剂p53/p21、pRB/p16基因表达，阻止细胞周期停滞，减弱SASP。

4 MYSM1在疾病诊疗中应用及前景

研究表明，MYSM1参与调控几种造血谱系的发育和功能，包括B细胞、T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞^[27]。研究表明，MYSM1模拟物注射可显著降低小鼠p16、p21及促炎细胞因子的表达，抑制衰老相关炎症，延长小鼠寿命^[23]。最新研究探讨了MYSM1在免疫炎症方面的作用，发现其缺乏会激活过度炎症反应和免疫功能紊乱，从而导致多个组织和器官功能障碍。

脓毒症作为一种常见的失控性炎症性疾病，是由机体对侵入病原体的免疫反应介导的。研究发现，细胞内复杂的信号通路传导最终会促进免疫和炎症相关基因的表达，失调的炎症反应会导致全身多器官组织损伤及功能障碍^[28]。本文综述的MYSM1参与调控的免疫炎症相关信号通路，也在脓毒症的发生和发展中起着重要作用^[29-30]，但目前针对MYSM1在脓毒症各器官组织中的作用仍有待系统研究。是否可以通过调节MYSM1的表达来抑制脓毒症中炎症因子风暴，从而减轻全身多器官组织损伤，降低脓毒症病死率尚不清楚。因此，MYSM1有望作为感染性炎症性疾病、衰老相关炎症和自身免疫性疾病的治疗靶点。

总之，MYSM1在免疫失调性炎症及器官损伤中起关键的抑制性作用，通过负调控炎症相关通路、抑制炎症相关因子积聚，从而减轻组织器官损伤。进一步探究MYSM1在免疫炎症中的具体作用机制可能为临床治疗提供新的靶点。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  康璐璐：文献查阅、论文撰写、作图；田明富：综述结构起草；熊佳丽：文献收集及整理；吕菁君：综述框架设计及构思、论文修改