2023, Vol. 32
深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）是创伤骨折的常见并发症，在骨盆骨折、脊椎骨折及下肢骨折患者中尤为常见[1-3]。创伤后血液处于高血凝状态，血管内皮受损，骨折肢体制动，合并手术的“二次损伤”，因此极易发生围术期DVT。如不能及时有效干预，将会加重手术风险，可能出现肺栓塞（pulmonary embolism, PE），甚至死亡等严重并发症[4]。静脉造影是诊断DVT的金标准，但临床中应用最多是下肢血管彩色多普勒超声，因为其易于操作、对患者无创伤、相对便宜且敏感度和特异度较高。但在临床实践中发现下肢血管超声过早检查可能造成漏诊，过晚检查可能造成治疗延误，频繁检查又会增加危重患者外出风险及经济负担。大多数骨折患者发生DVT时症状隐匿，所以探索DVT的早期诊断指标或风险预测模型有助于及时发现高危人群，降低围手术血栓相关不良事件发生风险。虽然有些研究在探索血栓的风险评估指标[5-6]，但是针对急性创伤性骨折患者，目前尚未形成统一的DVT风险预测模型。本研究主要从血栓弹力图（thromboelastography, TEG）和常规凝血功能检验（conventional coagulation tests, CCTs）出发，旨在分析急性创伤患者术前发生DVT与凝血及血栓标志物之间的关系，建立一种风险预测模型筛选发生DVT的高危患者，从而改善临床预后。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2021年1月至2021年6月上海市第六人民医院急诊重症监护室收住的创伤患者进行回顾性研究。入选标准：(1)创伤患者，骨折类型包括脊椎骨折、骨盆骨折、下肢骨折；(2)年龄≥18岁；(3)伤后24 h内入院；(4)术前同一天完成CCTs、TEG和下肢血管彩超检查。排除标准：(1)妊娠期妇女；(2)患有陈旧性血栓、血友病等凝血功能异常患者；(3)入院前长期服用抗凝或抗血小板药物。本研究纳入患者若无抗凝禁忌均采用依诺肝素钠40 mg皮下注射预防血栓形成。本研究经上海市第六人民医院伦理委员会审查批准（2022-KY-152K）。
1.2 观察指标CCTs测定：采用CA-7 000自动血凝仪（Sysmex公司，日本）检测：凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、国际标准化比率（international normalized ratio, INR）、部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen, Fib）、凝血酶时间（thrombin time, TT）、抗凝血酶Ⅲ活性（Antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ）、D二聚体（D-Dimer）、纤维蛋白（原）降解产物（fibrinogen degradation products, FDPs）。
TEG测定：采用TEG 5 000血栓弹力图仪（Haemoscope公司，美国）分析，凝块反应时间（reaction time, R）为最初的纤维蛋白聚合物的产生时间；凝块形成时间（clotting time, K）为血凝块达到一定强度所需时间；凝固角（alpha angle, α）反映纤维蛋白交联反应的速率；血栓最大振幅（maximum amplitude, MA）反映血凝块能够达到的最大强度；凝血指数反映凝血功能的综合指数，是由R、K、α和MA共同计算而成：凝血指数=（-0.6516）×R值+（-0.3772）×K值+0.1224×MA值+0.0759×α值+（-7.7922）。
下肢DVT测定：采用ACU-SON Sequoia 512彩色多普勒超声诊断仪（西门子公司，德国）依次检查股静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉、腓静脉以及小腿肌肉间静脉。
1.3 研究方法回顾性收集患者性别、年龄、骨折部位、凝血功能及血栓发生等临床资料，根据患者是否发生DVT，将创伤骨折患者分为DVT组和非DVT组。分析两组患者CCTs及TEG各参数差异，筛选DVT形成的独立危险因素，评估各参数在创伤患者发生下肢DVT的预测价值。
1.4 统计学方法用SPSS 23.0（IBM）软件包进行统计学处理。对服从正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间用独立t检验分析，服从偏态分布的计量资料采用中位数和四分位数[M（Q1，Q3）]表示，组间用秩和检验分析；计数资料采用百分数（%）表示，用卡方检验或Fisher精确检验分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线的曲线下面积（area under curves, AUC）评估各参数临床诊断效能，多因素分析采用Logistic回归模型分析，结果用优势比（odds ratios, OR）及95%可信区间（confidence intervals, CI）表示。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 创伤患者基本资料本研究共纳入急性创伤患者123例，其中男性82例，女性41例，年龄（54.58±15.44）岁，按主要损伤部位患者分类：下肢骨折44例，骨盆骨折39例，脊椎骨折40例。术前抗凝治疗101例，DVT发生51例，术前临时下腔静脉滤器植入29例。
2.2 比较DVT组与非DVT组基本资料DVT组与非DVT组患者在性别、年龄、术前抗凝治疗上，差异均无统计学意义（均P > 0.05）。DVT组患者脊椎骨折比例显著低于非DVT组（P=0.003），而两组患者下肢骨折及骨盆骨折差异均无统计学意义（均P > 0.05）。见表 1。
| 指标 | 总体 （n=123） |
非DVT组 （n=72） |
DVT组 （n=51） |
统计量 | P值 |
| 男性a | 82(66.67) | 51(70.83) | 31(60.78) | 1.357 | 0.244 |
| 年龄（岁）b | 54.58±15.44 | 53.11±16.92 | 56.65±12.95 | -1.312 | 0.192 |
| 主要骨折部位a | |||||
| 下肢骨折 | 44(35.77) | 23(31.94) | 21(41.17) | 1.107 | 0.293 |
| 骨盆骨折 | 39(31.70) | 18(25.00) | 21(41.17) | 3.608 | 0.058 |
| 脊椎骨折 | 40(32.52) | 31(43.06) | 9(17.65) | 8.783 | 0.003 |
| 术前抗凝治疗a | 101(82.11) | 61(84.72) | 40(78.43) | 0.804 | 0.370 |
| 注：a为例（%），b为x±s | |||||
两组患者在PT、INR、TT、AT-Ⅲ差异无统计学意义。在CCTs检验中，DVT组患者Fib、D-Dimer、FDPs显著高于非DVT组，而APTT显著低于非DVT组（均P < 0.01）。在TEG检验中，DVT组患者α角、MA、凝血指数显著高于非DVT组，而R、K显著低于非DVT组（均P < 0.001）。见表 2。
| 指标 | 总体 （n=123） |
非DVT组 （n=72） |
DVT组 （n=51） |
统计量 | P值 |
| PT（s）a | 12.79±1.66 | 12.83±1.21 | 12.72±2.14 | 0.331 | 0.742 |
| INRa | 1.31±1.49 | 1.11±0.11 | 1.59±2.29 | -1.479 | 0.145 |
| APTT（s）b | 27.3(25.4, 29.8) | 27.9 (25.9, 31.8) | 26.0 (24.8, 28.1) | -3.731 | < 0.001 |
| Fib（g/L）b | 3.18(2.53, 4.42) | 3.00 (2.36, 3.50) | 3.76 (2.97, 4.94) | -3.314 | 0.001 |
| TT（s）b | 15.6(14.8, 16.7) | 15.6 (14.8, 16.9) | 15.5 (14.6, 16.2) | -1.363 | 0.173 |
| AT-Ⅲ（%）b | 85.4(76.4, 91.7) | 84.3 (70.1, 93.1) | 85.6 (78.1, 91.1) | -0.526 | 0.599 |
| D-Dimer（mg/L）b | 8.70(3.96, 15.80) | 6.52 (1.92, 12.55) | 11.37 (5.36, 17.75) | -3.594 | < 0.001 |
| FDPs（mg/L）b | 24.0(11.5, 46.5) | 19.1 (7.4, 45.7) | 30.0 (16.5, 49.0) | -3.010 | 0.003 |
| R（min）a | 4.57±1.44 | 5.02±1.26 | 3.94±1.45 | 4.380 | < 0.001 |
| K（min）b | 1.3(1.0, 1.8) | 1.7 (1.2, 2.2) | 1.0 (0.8, 1.2) | -6.337 | < 0.001 |
| α角（°）b | 72.8(67.2, 77.2) | 69.8 (64.2, 73.3) | 78.0 (72.9, 80.5) | -5.615 | < 0.001 |
| MA（mm）a | 67.99±11.86 | 61.33±9.07 | 77.39±8.51 | -9.923 | < 0.001 |
| 凝血指数a | 2.34±2.73 | 0.89±2.21 | 4.41±1.97 | -9.082 | < 0.001 |
| 注：PT为凝血酶原时间，INR为国际标准化比率，APTT为部分凝血活酶时间，Fib为纤维蛋白原，TT为凝血酶时间，AT-Ⅲ为抗凝血酶Ⅲ活性，D-Dimer为D二聚体，FDPs为纤维蛋白（原）降解产物，R为凝块反应时间，K为凝块形成时间，α角为凝固角，MA为血栓最大振幅；a为x±s，b为M（Q1，Q3） | |||||
两组患者在APTT、Fib、D-Dimer、FDPs、R、K、α角、MA、凝血指数差异有统计学意义，将上述各项参数纳入多因素Logistic回归分析，采用向前逐步回归法，其中APTT（P=0.117）、Fib（P=0.406）、FDPs（P=0.478）、R（P=0.070）、K（P=0.596）、α角（P=0.403）、凝血指数（P=0.089）差异无统计学意义，而D-Dimer和MA是创伤骨折患者发生血栓的独立危险因素，见表 3。D-Dimer和MA数值越大，创伤患者发生DVT的风险越高。根据Logistic回归分析结果，将D-Dimer和MA代入回归方程得到预测模型：预测因子=0.101×（D-Dimer值）+0.241×（MA值）+（-18.190）。
| 危险因素 | β值 | 标准误 | Wald | OR值 | 95%CI | P值 |
| D-Dimer | 0.101 | 0.035 | 8.209 | 1.106 | 1.032~1.185 | 0.004 |
| MA | 0.241 | 0.045 | 28.803 | 1.273 | 1.166~1.390 | < 0.001 |
| 常量 | -18.190 | 3.283 | 30.705 | - | - | < 0.001 |
| 注：D-Dimer为D二聚体，MA为血栓最大振幅 | ||||||
根据下肢血管超声检查结果作为DVT的诊断标准，采用ROC曲线分析APTT、Fib、D-Dimer、FDPs、R、K、α角、MA、凝血指数等指标的诊断效能。APTT（AUC=0.339，P=0.002）、R（AUC=0.262，P < 0.001）、K（AUC=0.137，P < 0.001）在创伤患者发生DVT上的诊断效能不高。而TEG的α角、MA、凝血指数相对于CCTs指标Fib、D-Dimer、FDPs诊断效能更高，其中凝血指数的诊断效能最高。见图 1。而根据D-Dimer和MA形成的预测因子在创伤患者发生DVT上具有更高预测价值（AUC=0.926，P < 0.001）。各参数对DVT形成的诊断效能结果见表 4。
|
| CI为凝血指数，MA为血栓最大振幅，α角为凝固角，Fib为纤维蛋白原，D-Dimer为D二聚体，FDPs为纤维蛋白（原）降解产物 图 1 创伤患者发生DVT相关指标ROC曲线分析 Fig 1 ROC curve analysis of DVT related indicators in trauma patients |
|
|
| 指标 | 最佳阈值 | 敏感度(%) | 特异度(%) | 阳性预测值(%) | 阴性预测值(%) | AUC | 95%CI | P值 |
| Fib（g/L） | 3.31 | 64.7 | 70.8 | 61.1 | 73.9 | 0.684 | 0.587~0.781 | 0.001 |
| D-Dimer（mg/L） | 4.22 | 94.1 | 43.1 | 53.9 | 91.2 | 0.685 | 0.592~0.778 | < 0.001 |
| FDPs（mg/L） | 10.45 | 96.1 | 36.1 | 51.6 | 92.9 | 0.656 | 0.561~0.752 | 0.003 |
| α角（°） | 74.60 | 72.5 | 87.5 | 80.4 | 81.8 | 0.833 | 0.755~0.911 | < 0.001 |
| MA（mm） | 70.75 | 78.4 | 90.3 | 85.1 | 85.5 | 0.904 | 0.851~0.958 | < 0.001 |
| 凝血指数 | 3.45 | 72.5 | 91.7 | 86.0 | 82.5 | 0.914 | 0.862~0.966 | < 0.001 |
| 预测因子 | 0.32 | 90.2 | 79.8 | 75.4 | 91.9 | 0.926 | 0.881~0.971 | < 0.001 |
| 注：Fib为纤维蛋白原，D-Dimer为D二聚体，FDPs为纤维蛋白（原）降解产物，α角为凝固角，MA为血栓最大振幅 | ||||||||
创伤性骨折是临床常见的急症，容易诱发DVT形成。有研究发现围手术期DVT的发生率可达40%~60%，严重时可导致创伤后PE[7-8]。尽管目前最佳预防模式尚未确定，但相对于华法林和阿司匹林，利伐沙班和低分子肝素具有更好的临床效果[4, 8]。但也有报道显示创伤患者在接受利伐沙班或低分子肝素预防治疗后DVT的发病率仍高达10%~30%[9-10]，这与本研究结果一致，此次纳入的123例创伤骨折患者，有101例患者接受低分子肝素抗凝治疗，其中51例患者发生血栓，DVT发生率为41.5%。这种高发生率可能与入选的高危损伤部位的患者作为研究对象有关。在股静脉、盆腔静脉和下腔静脉中发生DVT的患者中有5%~27%发生PE，而远端DVT发生PE的风险则要低得多[7]。对于高危人群如近端DVT患者、伴有抗凝禁忌的DVT患者指南建议植入临时性下腔静脉滤器[11-12]，本研究中近端DVT术前行临时下腔静脉滤器植入患者29例，围手术期未监测到PE发生，故有效地早期识别、早期干预DVT，可以减少围手术期PE不良事件发生。
目前多种筛查方式和治疗已被探索作为预测和减少DVT的方法，但其发病率仍在上升[13-14]。Louis等[15]研究发现创伤后凝血因子降低至正常水平的一半时，常规凝血参数才会出现明显改变，其敏感度较差，不能及时反应凝血功能变化。Selby等[16]研究止血变化与DVT关系时发现伤后24 h内凝血酶生成指标显著升高，14 d后下降，但其中D-Dimer、FVⅡa和Fib等凝血标志物均不能独立预测DVT发生。而TEG检测提供的是凝血动态变化过程，更接近于自身环境，能同时提供凝血和纤溶信息，更准确反映患者凝血状态[17]。Brill等[18]对983例创伤患者入院后进行TEG检验，其中R < 5 min和α > 72°或MA > 74 mm定义为高凝状态。该研究显示85%的患者入院时处于高凝状态，而高凝患者发生DVT的风险增加了一倍。本研究发现DVT患者与非DVT患者在TEG参数R、K、α角、MA、凝血指数均差异有统计学意义，提示TEG可以有效识别DVT患者存在高凝倾向，而DVT患者的TT、PT、INR、AT-Ⅲ等参数与非DVT组差异无统计学意义，提示CCTs识别创伤患者高凝状态的能力欠佳[19]。通过ROC曲线分析创伤患者发生DVT相关指标，TEG的α角、MA、凝血指数相对于CCTs的Fib、D-Dimer、FDPs诊断效能更高，这与此前的研究结论基本一致[20-21]。其中凝血指数综合R、K、α和MA多方面组成，故诊断效能最佳。
本研究通过Logistic回归分析发现D-Dimer和MA是DVT的独立危险因素。D-Dimer是纤溶酶降解交联纤维蛋白的产物，其浓度增加表明凝血和纤溶功能增强。Song等[22]研究发现股骨颈骨折患者D-Dimer水平升高与术前DVT形成独立相关。同时D-Dimer水平随着年龄的增长而自然升高，因此D-Dimer检测DVT的特异度在老年人群中较低[23]。但是D-Dimer试验在排除DVT方面通常具有较高的阴性预测值和敏感度，D-Dimer阴性提示无DVT发生[24]。本研究发现D-Dimer敏感度为94.1%，阴性预测值为91.2%，但特异度仅为36.1%，故单独使用存在很大的局限性。而MA值主要反映血小板的聚集功能，血小板聚集可导致血栓风险增加。Gary等[25]对1 800多例严重肢体骨折患者研究发现MA值可以识别住院DVT和PE风险增加的患者，其中MA值≥65 mm风险增加3.6倍而MA值≥72 mm风险增加6.7倍。TEG可动态反映患者凝血过程，MA作为TEG直接测量的凝血功能指标，具有较高的敏感度和特异度，D-Dimer作为凝血功能的补充，联合MA与D-Dimer更有利于识别创伤患者高凝状态，发现潜在的DVT形成风险。
本研究作为单中心回顾性研究，样本量较少，下肢DVT未区分近端血栓与肌肉静脉间血栓，不同部位血栓脱落致PE的风险不同。同时血栓的监测超声只选择一个时间点，没有动态监测，CCTs及TEG检验指标可能存在滞后性，需要前瞻性、大样本、多中心研究进一步验证。
综上所述，相较于CCTs指标，TEG在识别血液高凝状态、预测创伤骨折患者术前DVT更具优势，而综合D-Dimer与MA得到的预测因子有助于筛选DVT形成高危患者，具有较好临床应用价值。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 仲伟喜：研究设计，论文撰写；黄冠东、黄剑吟：数据收集；杨焱平、杨开超：数据整理；吴蔚：统计学分析；封启明：研究指导、论文修改
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