机械因素造成的人体组织或器官破坏称为创伤，每年导致全球580余万人死亡，目前仍然是1~45岁群体中常见的致残和致死原因之一^[1]。创伤护理体系的进步使更多的患者在创伤早期存活，而创伤后引发的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）成为影响预后的主要因素之一^[2]。生物标志物有助于早期识别创伤后SIRS的进展。肝素结合蛋白（heparin binding protein, HBP）由多形核白细胞（polymorphonuclear leukocytes, PMNs）释放，最初因其抗菌特性而受到关注，后续研究表明其是一个多功能感染和炎症的调节介质^[3]，不仅与感染、脓毒症相关，而且在非感染性疾病中亦发挥作用。本综述探究HBP与创伤伤情以及与创伤后炎症反应的相关性对临床具有指导意义。

1 肝素结合蛋白的基本结构、释放机制和作用机制 1.1 肝素结合蛋白的基本结构

HBP是一种37 000 Da的阳离子抗菌蛋白，具有221或222个氨基酸残基，属于丝氨酸蛋白酶^[4]。HBP的三维结构中存在一个配体可结合的阳离子区域，这一结构域与其抗菌特性相关^[5]。

1.2 肝素结合蛋白的释放机制

大部分HBP预制储存在中性粒细胞的分泌囊泡和嗜天青颗粒中，当各种细菌结构、细胞因子、炎症因子和趋化因子刺激中性粒细胞后，通过胞吐作用快速释放^[6]；也有部分储存在中性粒细胞的嗜苯胺红颗粒中，仅在中性粒细胞渗入组织后才释放。因此，HBP既可在血液中，也可在组织中发挥作用。

1.3 肝素结合蛋白的主要作用机制

HBP对多种细胞都存在特异性作用，主要表现在两个方面。其一，可增加血管通透性^[7]，当PMNs黏附于内皮细胞时，β2整合素信号触发PMNs释放HBP，通过结合内皮表面糖胺聚糖，激活蛋白激酶C和Rho激酶，诱导钙离子内流，导致内皮细胞骨架重排和细胞收缩。其二，HBP对多种炎症细胞具有趋化诱导作用^[8]，如单核细胞、巨噬细胞、小胶质细胞等，对炎症部位白细胞蓄集起重要作用。

2 肝素结合蛋白在烧伤中的临床意义

烧伤是全球范围内常见的一种创伤类型，烧伤面积及深度、患者年龄及呼吸道吸入烟量都是影响烧伤严重程度的重要因素。对于烧伤后低血容量休克，除了液体复苏^[9]，越来越多的研究开始关注烧伤早期血管微环境的变化机制，旨在从根本上防治烧伤早期休克的进展。

早期研究发现，在烧伤后24~48 h，机体处于血管通透性过高期，此时烧伤患者血浆HBP浓度是健康对照组的5倍，HBP的升高与血管通透性改变呈正相关，故提出了HBP在烧伤早期增加血管通透性的理论^[9-10]。随后的研究中加入了多糖包被的代谢产物透明质酸，血浆中透明质酸的检出表示多糖包被的分解破坏，血管渗漏增加。宋明明等^[11]研究发现严重烧伤患者的血浆HBP浓度与透明质酸、中性粒细胞值呈正相关，建立烧伤大鼠模型，发现也存在正相关，并且通过电镜观察发现烧伤大鼠肺血管内皮细胞多糖包被受损，进一步证实严重烧伤早期中性粒细胞急剧升高并释放高水平HBP，继而造成内皮细胞多糖包被受损，血管渗漏增加。另外一项针对烧伤休克阶段中性粒细胞功能障碍的研究也同样证实了HBP在烧伤后引起血管渗漏中至关重要^[12]。在该研究中，烧伤大鼠早期中性粒细胞迅速增加，并表现出趋化性降低、吞噬作用和杀菌功能异常，但嗜色颗粒脱颗粒明显增加，HBP释放增加。进一步对健康大鼠注射重组HBP，发现10 min后就引起了与烧伤大鼠一样的毛细血管渗漏。

针对HBP在烧伤早期发挥血管渗漏的机制也有颇多研究。Liu等^[13]认为，严重烧伤早期HBP通过髓过氧化物酶的协同作用引发血管渗漏导致烧伤休克。相关的动物模型试验表明了髓过氧化物酶单独作用下并不能引发血管渗漏，但可增加HBP的功能。另外一项体外细胞实验研究HBP对人脐静脉血管内皮细胞紧密连接的影响，结果显示，HBP与组织金属蛋白酶抑制剂1之间存在负反馈调节，其通过下调CD63分子抑制中性粒细胞脱颗粒，负向调控HBP的释放，从而保护脐静脉内皮细胞的紧密连接^[14]。

探究HBP对烧伤早期血管改变的作用，为烧伤早期治疗提供了新靶标。一项烧伤大鼠建模实验发现，低分子肝素干预的烧伤大鼠与单纯烧伤大鼠组对比，干预组电镜下肺血管内皮损伤较轻，肝素可与HBP结合，减轻血管渗漏损伤^[15]。也有研究者探究如何降低HBP以减轻其对烧伤患者的不良影响，结果发现连续肾脏替代治疗并不能有效降低血浆HBP^[16]。针对HBP的临床治疗，尚局限于动物实验，开发HBP特异性抑制剂可能是未来烧伤治疗研究新方向。

3 肝素结合蛋白在创伤相关肺损伤中的临床意义

各种肺内肺外致伤因素导致肺泡上皮和毛细血管内皮损伤，从而引起肺间质及肺泡水肿，造成急性低氧性呼吸功能不全称为急性肺损伤（acute lung injure, ALI）。ALI的致病因素复杂多样，病因不同发病率也不同，研究数据显示严重创伤患者的ALI发病率为10%~20%，且进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）的风险高。ALI的主要特征是血管通透性增加导致的肺水肿，结合HBP在细胞骨架重排和血管渗漏方面的作用，探究HBP与创伤相关ALI的关联对诊疗大有裨益。

Johansson等^[17]针对一个创伤中心患者的研究发现血浆HBP与创伤患者ARDS的发展相关，且HBP水平与伤情严重程度和死亡风险有关。结合猪钝性创伤后肺部PMNs捕获的研究发现，在创伤后数分钟肺部即可出现PMNs，8 h后PMNs在肺部达最大累积量，且分离的PMNs更易脱颗粒释放HBP。严重的组织创伤激活循环中的PMNs，从而释放HBP，在急性炎症过程中发挥增加血管通透性、内皮细胞粘附分子上调和单核细胞募集功能，导致ARDS的发生。另外一项有关机械通气引起的肺损伤（ventilator-induced lung injury, VILI）研究同样验证此机制。Tydén等^[18]建立猪的VILI模型，测定肺泡灌洗液及血清HBP含量，结果显示随着VILI时间延长，血清中HBP未见变化，而灌洗液中的HBP含量不断增加，且浓度数倍高于血清，可见HBP在肺局部释放发挥其炎症介质作用。此外，Lin等^[19]研究发现，创伤后ARDS患者的血清HBP浓度显著高于心脏失代偿引起的肺水肿呼吸衰竭患者，也验证了HBP改变血管通透性是通过化学刺激诱导PMNs活化引起的。探究HBP发挥作用的机制，Liu等^[20]建立鼠的ARDS模型，得出β2整合素激活PMNs，进而激活PI3K信号通路，最终释放HBP介导ARDS。刘杨等^[21]通过结肠穿刺损伤制作ALI模型，比较损伤组与抗体处理组相关指标得出，HBP水平与ALI严重程度相关。系列研究均表明HBP作为炎症介质，在急性肺损伤的早期升高，并且可以作为ALI/ARDS患者30 d病死率的独立预测因子。

目前的研究，将HBP作为急性肺损伤治疗靶点。Liu等^[20]提出通过β2整合素和PI3K信号通路拮抗剂抑制HBP释放，或可开发用于预防和治疗ARDS。McAuley等^[22]对急性肺损伤早期应用辛伐他汀研究发现，创伤初期使用辛伐他汀者与对照组相比，一周后血清HBP浓度较前明显下降，30 d生存率高于对照组。可见降低HBP水平，减少内皮渗漏，保持肺泡和血管内皮屏障的完整性是影响预后的一种机制。降低HBP血浆水平，改善ALI患者预后仍需要更多探索。

4 肝素结合蛋白在多发伤中的临床意义

多发伤后脓毒症通常在创伤后几天至几周后出现并表现为高病死率，然而对于多发伤患者而言，炎症因子可能在伤后脓毒症和创伤自身引起的炎症中存在共同途径，对早期脓毒症诊断造成干扰。HBP作为一种可迅速释放的炎症介质，探究其在多发伤患者伤后变化情况对伤后脓毒症诊断价值颇为重要。Halldorsdottir等^[23]监测多发伤后第1、3、5天血浆HBP水平，发现第1天的血清HBP水平可以反映损伤严重程度及伤后器官功能衰竭，但对脓毒症发生预测价值差，仅第5天的HBP水平在伤后脓毒症组较非脓毒症组更高。考虑因为HBP水平受多发伤自身引起的炎症影响，削弱作为多发伤后败血症的早期生物标志物的鉴别特性。HBP在多发伤方面的研究较少，仍需进行更多临床探索。

5 肝素结合蛋白在外科手术中的临床意义

外科手术术后并发症及早发现和对症处理至关重要。探究HBP在术后并发症及预后的价值，对临床治疗措施选择颇有意义。目前的研究较多关注心脏手术和颅脑手术方面。

5.1 肝素结合蛋白在心脏术后的临床意义

心脏外科手术术后并发症复杂多样，包括感染、出血、心律失常、心力衰竭等，此外术中通常需要体外循环（cardiopulmonary bypass, CPB）的支持，CPB过程中非生理表面接触、手术创伤和再灌注损伤也可触发SIRS^[24]，这些因素严重影响患者预后。

一项针对院外心脏骤停患者的观察性研究表明^[25]，复苏后24 h的血浆HBP水平与心脏骤停后综合征严重程度及不良预后有关，且HBP相较于其他炎症介质，如降钙素原、白介素-6等指标，是血管衰竭早期最佳预测因子。这可能与心脏骤停后再灌注可引起强烈的SIRS、白细胞活化、HBP释放导致的内皮损伤和血管渗漏等血管反应有关。Pesonen等^[26]对30例心脏手术患者研究发现HBP从再灌注的冠状动脉循环释放，伴随中性粒细胞黏附，是介导CPB中毛细血管渗漏的体液因子。一项对心脏直视手术后发生心源性休克的患者进行的回顾性研究也同样证实冠状窦HBP水平升高是预测术后心源性休克的有效生物标志物^[27]。

此外，也有颇多研究就HBP对心脏术后感染价值进行探讨。心脏术后感染发生率为5%~21%，早期发现术后感染对于接受大手术的患者至关重要。然而，在临床实践中，缺乏工具来区分即刻炎症和术后感染。Sterner等^[28]对HBP在心胸外科手术中的动力学变化进行了初步研究，结果发现，在肝素给药、CPB期间HBP水平不断上升可达到120 ng/mL，但在给予鱼精蛋白，术后到达ICU时，其浓度可降至通常认为的感染阈值30 ng/mL以下。其他常用炎症指标如C-反应蛋白、白细胞计数、白介素-6等在该研究中均存在峰值延后表现，而HBP在术后到达ICU时的显著降低，较其他炎症指标变化敏感，可认为HBP在预测心胸外科术后感染更具应用价值。有趣的是，一项针对先天性心脏病儿童心脏术后HBP的研究数据与其矛盾，由于CPB术后一过性刺激，所有患儿术后HBP较前升高，虽随时间推移呈下降趋势，但下降至术前水平需一周^[29]。该研究还发现术后感染组术后48 h及72 h血浆HBP浓度较非感染组高，以48 h HBP水平绘制的ROC曲线，得出其诊断术后感染的敏感度为85%，特异度为92%，与降钙素原无差异，较白细胞计数、C-反应蛋白敏感。对于术后感染发生的预测，连续监测术后48 h、72 h甚至更长时间的HBP变化更有意义，需要更多的临床研究。

5.2 肝素结合蛋白在颅脑术后的临床意义

颅内感染是开颅术后常见并发症，多发生于术后2~7 d，国内报道其发生率为2.6%，颅内感染增加了致残率和病死率，对患者的危害极大^[30]。其诊断金标准是脑脊液培养阳性，但检出率低，诊断滞后。HBP作为感染及炎症生物标志物，其在颅脑手术后感染价值和预后价值越来越受到重视。

HBP一般被用于血清感染指标，近年来有研究关注脑脊液HBP水平变化。刘亚捧等^[31]在对颅脑术后感染危险因素研究中，指出术后48 h脑脊液HBP在诊断术后感染方面有辅助价值，尽管其水平随着抗生素治疗逐渐下降，但其与未感染组水平差值仍差异具有统计学意义。但略有不同的是Kong等^[32]进行的一项针对颅脑术后或头部创伤后发生医院内脑膜炎或脑室炎的研究，比较了术后出现发热等可疑感染患者脑脊液HBP与降钙素原、乳酸等指标，显示脑脊液HBP感染诊断价值明确，且HBP不会受经验性抗生素治疗干扰。对于HBP的诊断效能，另一项研究也对脑脊液、血清中各项指标进行了比较，结果同样显示脑脊液HBP对开颅术后早期颅内感染诊断价值不仅优于脑脊液白细胞计数、葡萄糖等脑脊液指标，而且优于血清降钙素原、C-反应蛋白等指标^[33]。脑脊液HBP针对颅脑术后感染具有更高的敏感度和特异度。

此外，有研究认为HBP对颅脑术后感染预后有预测价值。顿士娟等^[34]针对临床面临的问题，即传统感染指标如脑脊液白细胞计数、葡萄糖等随治疗好转而感染仍存在进行研究，发现脑脊液HBP的变化能更好反映病情变化，有利于及时评估病情和治疗方案的疗效。探究脑脊液HBP在颅脑术后变化，是目前研究热点，对颅脑术后感染诊断及预后具有价值，但脑脊液HBP的变化与脑损伤的严重程度或者非感染性炎症之间的关系，需要更多的研究。

6 小结

HBP与创伤伤情进展关系明确，与烧伤后低血容量休克、肺损伤加重、多发伤伤情及伤后脓毒症、外科手术术后感染等密切相关。目前抑制或减少HBP释放为创伤后治疗新靶点。但是HBP对创伤后一系列并发症的具体作用机制尚需更多研究，进一步探索HBP作用机制，不仅有助于及早发现创伤后并发症，对创伤预后也有预测作用。

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