2023, Vol. 32
心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，随着医疗水平的提高使心脏疾病患者的生存率延长，其患病率持续升高。临床上，心衰患者常因症状和体征迅速发生或急性失代偿而反复住院，甚至危及生命，预后较差[1-2]。对于急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者，治疗目标是改善症状、稳定血流动力学，包括利尿剂、血管扩张剂、正性肌力药物，甚至机械循环辅助装置[3]。传统的肌力药物如洋地黄类、β-肾上腺素能激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，虽然能够增加心肌收缩力，暂时改善血流动力学和减轻症状，但不利于AHF患者的长期预后。
左西孟旦是一种新型正性肌力药物，具有钙离子增敏、开放ATP敏感性钾离子通道、抑制磷酸二酯酶Ⅲ等多重作用机制。多项大型临床研究证实[4-7]，左西孟旦可用于治疗各种原因引起的AHF，疗效显著，并具有良好的安全性，不增加患者病死率。国内外多项指南均推荐其用于治疗各种原因导致的AHF[3, 8-9]。但在我国临床实践中使用左西孟旦现状资料尚缺乏，有必要进行真实世界的观察性研究，了解左西孟旦在急性心衰患者中的应用现状，疗效及不良反应。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为前瞻性、多中心、观察性研究，北京地区共有20家医院参与本研究，共纳入2020年4月至2022年3月期间于急诊科、心内科或重症监护病房就诊的AHF患者。所有患者的诊断及治疗均符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]，由临床医师根据病情决定使用左西孟旦治疗，本研究不干预临床诊治过程。所有患者及家属对本次研究方法、目的均知情并签署知情同意书后入选。本研究方案由阜外医院伦理委员会批准（伦理审批批号：2021-ZX06）。
1.2 研究方法研究对象入选后，由各中心研究者收集基线资料，包括年龄、性别、身高、体重、血压、心率，既往病史；入院时呼吸困难程度（平卧位1分，夜间阵发性呼吸困难2分，半卧位3分，端坐呼吸4分）、超声心动图结果，记录左室舒张末径（left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）；AHF的病因及诱因、用药情况，及实验室检查结果，包括血常规、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransfease, ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、肌酐水平、估测的肾小球滤过率（eGFR，根据改良的MDRD公式计算）、心房钠尿肽（brain natriuretic peptide, BNP）或N末端心房钠尿肽前体（N-terminal pronatriuretic peptide, NT-pro BNP）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I, cTnI）水平。
研究用药为静脉用左西孟旦注射液，用药过程中记录左西孟旦的用法用量，包括左西孟旦负荷剂量、负荷剂量用药时间；维持剂量、维持时间，是否调整维持速度及调整原因；负荷剂量、维持剂量及调整剂量前后的血压和心率。
1.3 评价指标本研究主要观察的疗效指标包括：(1)症状改善程度：分别在给药后的6 h及24 h时，使用七级Likert量表评估患者呼吸困难缓解程度（明显改善、中度改善、轻度改善、无改善、轻度加重、中度加重、明显加重）；(2)BNP和（或）NT-pro BNP的变化：基线、用药后12~24 h、48~72 h分别检测BNP或NT-pro BNP水平、Cr水平，并计算eGFR值。(3)LVEDD及LVEF变化：基线、用药后住院期间/1周内可择期复查超声心动图，记录LVEDD及LVEF。
记录左西孟旦用药期间发生的不良事件，包括：低血压（左西孟旦后收缩压降低超过40 mmHg或低于80 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、心律失常（需要医疗处理的任何心律失常，治疗措施包括加用、停用或调整抗心律失常药物剂量，或起搏治疗、复律治疗等）及其他不良反应（腹胀、消化道反应、头痛、恶心、呕吐等）。并记录相应的处理措施。
1.4 统计学方法所有统计分析将采用SPSS 25.0统计分析软件进行分析。计量资料将采用均数±标准差或中位数（四分位数）[M(Q1, Q3)]进行统计描述，与基线数值进行比较，采用配对t检验比较前后差异。计数资料采用频数（构成比）进行统计描述，治疗前后的变化用χ2检验或Fisher精确概率法。所有的统计学检验均采用双侧检验，以P < 0.05为差异有统计意义。
2 结果 2.1 基线资料本研究共纳入北京地区20家医院就诊的使用左西孟旦的800例AHF患者，所有患者基线资料如表 1所示。其中男性536例，占67%；年龄为（65±17）岁，体重指数（body mass index，BMI）为（24.14±4.37）kg/m2，入院时收缩压为（119±23）mmHg、心率为（88±21）次/min。共83例患者基线时BNP水平为789（483，1 722）pg/mL，其余717例患者NT-pro BNP水平为6 250（3 215，13 332）pg/mL，所有患者基线cTnI水平为0.041（0.012，0.308）ng/mL。所有患者基线时LVEDD为（60±12）mm，LVEF水平为（36±11）%。
| 变量 | 结果(n=800) |
| 年龄（岁）a | 65±17 |
| 男性例数（%） | 536（67） |
| BMI（kg/m2）a | 24.14±4.37 |
| 收缩压（mmHg）a | 119±23 |
| 心率（次/min）a | 88±21 |
| 实验室检查结果 | |
| 白细胞计数（109/L）a | 8.36±3.38 |
| 血红蛋白浓度（×g/L）a | 122±26 |
| 血小板计数（×109/L）a | 208±86 |
| BNP（pg/mL, n=83）b | 789（483，1722） |
| NT-pro BNP（pg/mL, n=717）b | 6250（3215，13332） |
| cTnI（ng/mL）b | 0.041（0.012，0.308） |
| 肌酐（mmol/L）a | 111.49±64.82 |
| eGFR[mL/(min·1.73 m2)]a | 73.98±34.79 |
| 血钾（mmol/L）a | 4.11±0.55 |
| 血钠（mmol/L）a | 138.85±5.34 |
| Hs-CRP（mg/L）a | 23.8±41.6 |
| ALT（IU/L）a | 48.0±101.7 |
| AST（IU/L）a | 57.4±115.1 |
| 超声心动图参数a | |
| LVEDD（mm） | 60±12 |
| LVEF（%） | 36±11 |
| 注：a为x±s；b为M(Q1, Q3)；BMI为体重指数，BNP为心房钠尿肽，NT-pro BNP为N末端心房钠尿肽前体，cTnI为心肌肌钙蛋白I，eGFR为估测的肾小球滤过率，hs-CRP为高敏C反应蛋白，ALT为谷丙转移酶，AST为谷草转移酶，LVEDD为左室舒张末径，LVEF为左室射血分数 | |
对所有AHF患者病因、诱因、伴随疾病、院内治疗措施进行分析如图 1及表 2所示。病因方面，缺血性心肌病约占1/2，心肌病变（主要是扩张型心肌病）约占1/3；常见的诱因包括液体超负荷（325例，40.63%）、感染（193例，24.13%，主要是肺部感染）、心肌缺血/梗死（170例，21.25%）及药物依从性差（123例，15.38%）等。患者呼吸困难症状明显，77.9%的患者表现为半卧位呼吸困难或端坐呼吸。
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| 图 1 所有AHF患者病因（左）及诱因（右）分布情况 Fig 1 Distribution of etiology (left) and triggers (right) in AHF patients |
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| 指标 | 例数（%） |
| 呼吸困难程度 | |
| 1级 | 91（11.4） |
| 2级 | 85（10.6） |
| 3级 | 314（39.3） |
| 4级 | 309（38.6） |
| 既往史 | |
| 冠心病 | 452（56.5） |
| 陈旧性心肌梗死 | 221（27.6） |
| 高血压 | 525（65.6） |
| 糖尿病 | 372（46.5） |
| 慢性肾功能不全 | 231（28.9） |
| 卒中 | 152（19.0） |
| 药物治疗情况，n（%） | |
| ACEI/ARB/ARNI | 464（58.0） |
| β受体阻滞剂 | 585（73.1） |
| 醛固酮受体拮抗剂 | 402（50.3） |
| 袢利尿剂 | 681（85.2） |
| 托伐普坦 | 130（16.2） |
| 抗血小板药物 | 414（51.8） |
| 血管扩张药物 | 495（61.9） |
| 正性肌力药物a | 442（55.2） |
| 注：ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂；ARB为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂；ARNI为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；a正性肌力药物包括洋地黄类（地高辛、毛花苷C）、儿茶酚胺类（多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素）及磷酸二酯酶抑制剂（米力农） | |
本研究中，不同中心左西孟旦用法各不相同，包括左西孟旦溶于50 mL、100 mL或250 mL的5%葡萄糖溶液中静脉泵入或静滴。56例（7%）患者使用负荷剂量，负荷剂量范围为2.5~20.0 μg/kg，于5~15min内静脉泵入或静滴。与负荷给药前相比，负荷给药后收缩压[（133±25）mmHg vs.（130±22）mmHg，P=0.21]、舒张压[(77±17) mmHg vs. (74±13) mmHg，P=0.13]均差异无统计学意义。维持剂量为0.013~0.600 μg/（kg·min），共228例（28.5%）患者使用过程中调整剂量，其中22例（2.7%）因低血压降低给药速度，其余206例（25.8%）患者均为血压耐受情况下上调给药速度。与用药前血压相比，用药后6 h的收缩压[（111±18）mmHg vs.（114±19）mmHg，P < 0.05]和舒张压[（66±11）mmHg vs.（68±12）mmHg，P < 0.05]均有所下降。同样，用药后24 h的收缩压[（111±16）mmHg vs.（114±19）mmHg，P < 0.05]和舒张压[（66±11）mmHg vs.（68±12）mmHg，P < 0.05]较用药前降低。患者左西孟旦给药时间为300~3 750 min，时间（1450±307）min，其中290例（36.8%）患者用药时间超过1 440 min，10例（1.1%）患者因不良事件提前停药。左西孟旦用药剂量为1.5~25.0 mg，（11.84±2.11）mg。
2.3 左西孟旦使用的有效性及安全性有效性方面：如下表 3所示，用药后6 h有16.5% 患者症状明显改善，18.4% 患者中度改善及37.6%轻度改善（共72.5%的患者呼吸困难症状有改善）；用药24 h后83.4%的患者呼吸困难症状有改善，其中34%患者症状明显改善。
| 呼吸功能情况 | 用药后6 h | 用药后24 h |
| 明显改善 | 132（16.5） | 272（34.0） |
| 中度改善 | 147（18.4） | 177（22.1） |
| 轻度改善 | 301（37.6） | 218（27.3） |
| 无改善 | 197（24.6） | 123（15.4） |
| 轻度恶化 | 19（2.4） | 8（1.0） |
| 中度恶化 | 4（0.5） | 2（0.3） |
| 明显恶化 | 0（0） | 0（0） |
所有患者用药前BNP水平为689（406, 1509）pg/mL，与之相比，用药后12~24 h BNP水平[547（265, 987）pg/mL]，及用药24~72 h后中位BNP水平[410（156, 697）pg/mL]均降低（P < 0.05）。NT-pro BNP中位水平也从用药前的6910（3 715, 13 914）pg/mL降低至用药12~24 h后4 217（2 300, 9 597）pg/mL（P < 0.05）及用药24~72 h后2 851（1 288, 6 191）pg/mL（P < 0.05），见图 2。与用药前相比，用药后LVEF水平提升有统计学意义（36±11）% vs.（40±11）%，P < 0.05）。
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| 图 2 用药前、用药后12~24 h、用药后24~72 h BNP和NT-pro BNP水平变化示意图 Fig 2 Changes of BNP and NT-pro BNP levels at baseline, 12-24 h, and 24-72 h after levosimendan treatment |
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在安全性方面，74例（9.3%）患者在用药期间发生不良事件，其中47例（5.9%）为低血压，均通过下调泵速（17例，2.1%）或应用升压药物（30例，3.8%）对症处理，仅2例（0.3%）需停药；15例（1.9%）患者发生心律失常，包括心房颤动伴快速心室率或室性心动过速，其中5例（0.6%）为持续性室性心动过速，需提前停药。其他不良事件包括头痛、恶心、呕吐及皮肤瘙痒等，共9例（1.1%）。另外，3例患者住院期间因心衰恶化而死亡，均未发生于左西孟旦用药期间。
3 讨论左西孟旦作为一种新型正性肌力药物，上市20年来在AHF及晚期心力衰竭治疗方面积累了丰富的循证医学证据。本文则在“真实世界”中观察左西孟旦用于治疗AHF患者的临床经验，本研究发现，左西孟旦主要用于呼吸困难症状明显的AHF患者中，用药时大多未使用负荷剂量，以维持24 h为主；用药后患者呼吸困难症状改善明显，BNP/NT-pro BNP水平明显降低；且用药期间不良事件发生率低，安全性良好。
研究纳入的800例AHF患者包括各种病因及诱因所致，其中最主要的病因为缺血性心脏病及各种心肌病变（扩张型心肌病为主），最主要的诱因包括液体超负荷、感染、心肌缺血/梗死及药物依从性差等，这与流行病学研究中观察到的数据类似[2]。所有AHF患者呼吸困难症状明显，约80%表现为坐位或半卧位呼吸困难，同时LVEF较低、BNP或NT-pro BNP水平均明显升高，临床上表现为心排血量降低伴低灌注，这也是国内外指南里推荐的正性肌力药物使用适应证[3, 8, 10]。其中，左西孟旦优选的人群包括：长期使用β受体阻滞剂的患者；缺血性心肌病，尤其急性冠脉综合征患者；合并右心衰竭和（或）肺动脉高压的患者；合并心肾综合征的患者等[9]，这与本研究中观察到的患者人群相符。但指南里也强调，对于AHF患者需要根据淤血和外周组织灌注情况进行分型，正性肌力药物仅适用于“湿冷型”，即心排血量低导致的持续低血压和（或）组织低灌注者，因此临床上需要结合症状、体征及实验室检查来综合评估，选择合适的AHF患者。
既往随机对照研究中，左西孟旦以负荷剂量6~12 μg/kg静脉注射（> 10 min），继以0.05~0.20 μg/(kg·min)静脉滴注维持24 h。由于左西孟旦具有扩张血管作用，临床应用时对于低血压（收缩压≤100 mmHg）患者，不推荐予以负荷剂量。此外，负荷剂量给药可能与心律失常等不良反应相关[4, 11]。但本研究中，笔者观察到不同中心配液方法、给药方式均有所不同，与研究者用药习惯有关。13家中心的所有AHF患者均未使用负荷剂量，另7家中心中共56例（7%）患者使用了负荷剂量。但本研究发现，负荷剂量给药前后，AHF患者血压并无明显变化，考虑可能与用药前血压较高、负荷量较低及给药时间较短有关。在维持给药时，绝大部分患者（97.2%）维持速度均位于0.05~0.20 μg/（kg·min）范围内，给药后6 h、24 h血压较前轻度下降，推测与左西孟旦较长时间给药后的扩血管效应有关。但本研究中AHF患者给药前血压为（119±21）/（70±15）mmHg，仅3.6%患者用药前收缩压低于90 mmHg，提示真实世界中临床医生倾向于在血压正常的AHF患者中使用左西孟旦，但对于心原性休克的患者，指南推荐可将左西孟旦联用缩血管药物[10]。
疗效与安全性方面，既往大量证据表明，左西孟旦增加AHF患者的每搏输出量与LVEF，改善临床症状，降低BNP水平[7]；且不增加心肌耗氧量[12]，降低6个月死亡、心肌缺血或心力衰竭恶化的风险。本研究也观察到相似的趋势，AHF患者使用左西孟旦后呼吸困难症状改善明显，BNP或NT-pro BNP水平较前明显降低，且用药后1周内LVEF水平轻度升高。安全性方面，左西孟旦的常见不良反应为头痛、低血压和室性心动过速。低血压和头痛大部分是由于剂量过大或血管扩张所致。如前所述，本研究中纳入的AHF患者用药前血压相对正常，用药时均予以严密血压监测，并从小剂量开始滴定；如使用过程中出现低血压，首先下调剂量，必要时联用升压药物；因严重低血压停用左西孟旦的比例很低。另外，与其他正性肌力药物相比，左西孟旦的致心律失常作用不明显[13]。本研究中，恶性心律失常的发生比例较低，不排除与AHF病情相关，也提示左西孟旦具有良好的安全性。
综上所述，本研究在“真实世界”观察了左西孟旦用于治疗AHF患者的现状，结果表明，对于各种病因或诱因的AHF患者，左西孟旦能够显著改善患者临床症状、BNP及NT-pro BNP水平，及LVEF水平，临床疗效好，用药安全性高，值得推广应用。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 张晗：数据收集及整理，统计学分析，文章撰写；姜莉、伏蕊、卿平、张璇、田涛、杨瑶瑶、冯广迅：数据收集，文章修改；杨艳敏：直接参与研究设计，技术指导，论文修改，研究经费及行政支持
参与单位及人员：中国医学科学院阜外医院（张晗、姜莉、伏蕊、卿平、张璇、田涛、杨瑶瑶、冯广迅、杨艳敏），首都医科大学附属北京朝阳医院（刘佳梅、赵永祯、梅雪），解放军总医院第一医学中心（戈程、张颖、王亮、朱志宏），首都医科大学附属北京友谊医院（姚道阔、沈爱东），首都医科大学附属北京同仁医院（曹秋梅、赵栋），北京医院（全锦花），中国中医科学院广安门医院（石洁、邢雁伟）解放军总医院第七医学中心（张源波、张艳苓、贡玉苗），首都医科大学附属北京友谊医院（李振华、腾飞），北京积水潭医院（范军、王继红、孙华毅），民航总医院（紫净、董磊、乔影、王威仪、王世聪、何畅），北京市回民医院（韩燕），应急总医院（顾菲菲），航空总医院（祖琳娜），首都医科大学宣武医院（王慧娟、范振兴），北京华信医院（李馨、史婧、刘轶君），解放军总医院第八医学中心（林乐健），航天中心医院（王申），北京市海淀医院（韩萍），北京医院（文力、刘韬滔），空军特色医学中心（苏菲菲），首都医科大学附属复兴医院（梁海峰），北京中医药大学东方医院（崔杰），北京大学人民医院（高伟波、王岚、张前），解放军总医院第四医学中心（孙红岩），中国医学科学院北京协和医院（刘业成），北京安贞医院（魏路佳、吉庆伟、王喜福）
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