2023, Vol. 32
2. 中国医学科学院北京协和医学院，北京协和医院急诊科，疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730
敌草快属于联吡啶类除草剂，因其有高效、遇土易分解、环保无污染等特点，在农业生产中被广泛应用[1]。近年来，因百草枯被禁售，急性敌草快中毒的患者数量呈增多趋势[2]。但临床中发现，不少患者主诉口服敌草快农药就诊，实际毒物检测到百草枯中毒的现象[3]；且目前关于敌草快中毒的临床研究不多，尚缺乏大样本急性敌草快中毒临床研究的数据。基于此，本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院2016—2021年收治的自诉急性敌草快中毒病例，分析其临床特征，并探讨自诉为口服敌草快、实际检测到百草枯的患者情况，并对比单纯敌草快中毒和毒物检测到百草枯的两组患者的差异，为自诉敌草快中毒的患者提供诊疗思路。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集郑州大学第一附属医院2016年1月至2021年12月收治的自诉口服敌草快中毒患者的临床资料。纳入标准：自诉口服成分标注为敌草快的除草剂中毒患者。排除标准：(1)明确病史提供有≥2种毒物中毒；(2)重要临床资料缺失；(3)一次中毒多次住院；(4)既往存在可引起心肝肾等脏器功能损害的疾病，如慢性肾病、冠心病、心功能不全、病毒性肝炎等。
本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则，经医院伦理委员会批准（审批号：2022-KY-0881-002）。
1.2 研究方法采用单中心、回顾性流行病学调查研究方法，收集患者的临床资料，包括性别、年龄、职业、中毒季节、中毒后至本院就诊时间、中毒剂量、主要临床表现、重要检验检查结果、治疗方案等。本研究对所有出院患者在出院半年后均进行了电话随访，并确定了患者最终的转归（存活或死亡）。治疗方案重点关注是否接受血液灌流或血液透析、是否接受糖皮质激素治疗、是否接受免疫抑制剂治疗等。所有患者入院后第一时间均留取血液和（或）尿液标本进行毒物检测，明确使患者中毒的成分标注为“敌草快”的除草剂中是否含有百草枯成分，并据此将所有患者分为单纯敌草快中毒组（DQ组）和百草枯阳性组（PQ组）。
本文探讨单纯敌草快中毒患者的临床特征，同时也对比单纯敌草快中毒和毒物检测到百草枯阳性的两组患者的脏器损伤特点及预后差异。各脏器损伤的分类如下(1)肾损伤：肾功能异常，或出现少尿、无尿；(2)肝损伤：肝功能异常；(3)心血管损伤：出现心衰症状或低血压休克、循环衰竭等表现，或心肌酶升高或心脏彩超提示左心射血分数下降等其他异常改变；(4)胰腺损伤：血/尿淀粉酶升高、血脂肪酶升高或CT提示胰腺周围渗出；(5)中枢神经系统损伤：出现烦躁、谵妄、癫痫、昏迷等意识障碍表现，或影像学检查提示存在颅脑缺血或出血或其他中毒性脑改变；(6)肺损伤：出现低氧血症或呼吸衰竭，或胸部CT提示肺渗出性改变或肺间质性改变等。
1.3 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行统计分析，计量数据进行正态性检验，用均数±标准差（x±s）或中位数和四分位数间距[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用独立样本t检验或秩和检验；计数资料采用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 中毒总体分布特征本院2016年1月至2021年12月期间收治符合条件的自诉敌草快中毒的病例数共计150例，呈逐年增多趋势。其中65例（43.33%）入院后毒物检测为百草枯阳性。中毒最常发生于夏季和秋季。中毒者年龄分布于7~86岁，其中20~39岁中毒者占比最多。150例中毒者中，男性83例（55.33%），女性67例（44.67%）。中毒者职业排名前3位的依次为：农民、其他未特指职业、学生。见图 1。
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| A 为中毒者年份分布；B 为中毒季节分布；C 为中毒者年龄分布；D 为中毒者职业分布 图 1 中毒总体特征分布 |
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单纯敌草快组（DQ组）和百草枯阳性组（PQ组）在年龄、性别占比、中毒后至本院就诊时间等方面差异无统计学意义。DQ组病死率低于PQ组，DQ组农药摄入量少于PQ组。见表 1。
| 指标 | DQ组（n=85） | PQ组（n=65） | t/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 31.01±10.66 | 35.86±12.11 | -1.856 | 0.065 |
| 男性b | 45（52.94） | 38（58.46） | 0.454 | 0.500 |
| 中毒后至本院时间（h）c | 24.5（10.0，48.7） | 18.0（8.5，32.9） | 2.535 | 0.120 |
| 摄入量（mL）a | 64.43±9.73 | 127.45±18.18 | -3.048 | 0.003 |
| 摄入量 < 50 mL b | 51（60.00） | 20（30.77） | 12.625 | < 0.001 |
| 摄入量50~100 mL b | 14（16.47） | 13（20.00） | 0.311 | 0.577 |
| 摄入量 > 100 mL b | 20（23.53） | 32（49.23） | 10.743 | 0.001 |
| 死亡b | 13（15.29） | 41（63.08） | 36.501 | < 0.001 |
| 注：a为x±s，b为（例，%），c为M（Q1, Q3） | ||||
为排除农药摄入量这一影响因素，根据摄入量的不同进一步将DQ组和PQ组进行分层分析比较（表 2、表 3）。摄入量小于50 mL，PQ组肾损伤、胰腺损伤的发生率以及病死率均高于DQ组，PQ组接受血液灌流、血液透析、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗的人数占比均高于DQ组。摄入量50~100 mL，PQ组肺损伤发生率、病死率均高于DQ组，两组在接受血液灌流、血液透析、糖皮质激素的人数占比方面差异无统计学意义，接受免疫抑制剂的PQ组人数占比高于DQ组。摄入量 > 100mL，PQ组病死率仍高于DQ组，但DQ组中枢神经系统损伤的发生率高于PQ组，两组在接受血液灌流、血液透析、糖皮质激素的人数占比方面差异无统计学意义，接受免疫抑制剂的PQ组人数占比高于DQ组。
| 指标 | DQ组 | PQ组 | t/χ2值 | P值 |
| 摄入量 < 50 mL | （n=51） | （n=20） | ||
| 血白细胞（×109/L）a | 10.84±3.54 | 11.49±5.05 | -0.619 | 0.538 |
| 肾损伤b | 8（15.70） | 9（45.00） | 5.265 | 0.022 |
| 肝损伤b | 17（33.30） | 7（35.00） | 0.018 | 0.894 |
| 心血管损伤b | 9（17.60） | 8（40.00） | 2.810 | 0.094 |
| 中枢神经系统损伤b | 3（5.90） | 3（15.00） | 0.590 | 0.442 |
| 肺损伤b | 3（5.90） | 2（10.00） | 0.009 | 0.925 |
| 胰腺损伤b | 3（5.90） | 6（30.00） | 5.527 | 0.019 |
| 摄入量50~100 mL | （n=14） | （n=13） | ||
| 血白细胞（×109/L）a | 14.75±6.97 | 17.52±7.62 | -0.757 | 0.456 |
| 肾损伤b | 7（50.00） | 10（76.90） | 1.100 | 0.294 |
| 肝损伤b | 8（57.10） | 11（84.60） | 1.300 | 0.254 |
| 心血管损伤b | 8（57.10） | 9（69.20） | 0.063 | 0.802 |
| 中枢神经系统损伤b | 3（21.40） | 3（23.10） | 0.000 | 1.000 |
| 肺损伤b | 3（21.40） | 9（69.20） | 6.238 | 0.013 |
| 胰腺损伤b | 2（14.30） | 4（30.80） | 0.321 | 0.571 |
| 摄入量 > 100 mL | （n=20） | （n=32） | ||
| 血白细胞（×109/L）a | 20.31±8.79 | 18.31±7.95 | 0.770 | 0.445 |
| 肾损伤b | 16（80.00） | 26（81.30） | 0.000 | 1.000 |
| 肝损伤b | 16（80.00） | 29（90.60） | 0.455 | 0.500 |
| 心血管损伤b | 16（80.00） | 22（68.80） | 0.792 | 0.374 |
| 中枢神经系统损伤b | 12（60.00） | 10（31.30） | 4.168 | 0.041 |
| 肺损伤b | 12（60.00） | 21（65.60） | 0.168 | 0.682 |
| 胰腺损伤b | 6（30.00） | 12（37.50） | 0.306 | 0.580 |
| 注：a为x±s，b为（例，%） | ||||
| 指标 | DQ组 | PQ组 | χ2值 | P值 |
| 摄入量 < 50 mL | （n=51） | （n=20） | ||
| 血液灌流 | 20（39.20） | 18（90.00） | 14.894 | < 0.001 |
| 血液透析 | 8（15.70） | 13（65.00） | 16.773 | < 0.001 |
| 糖皮质激素 | 37（72.50） | 20（100.00） | 5.215 | 0.022 |
| 免疫抑制剂 | 10（19.60） | 12（60.00） | 10.961 | 0.001 |
| 死亡 | 0（0.00） | 3（15.00） | 4.711 | 0.030 |
| 摄入量50~100 mL | （n=14） | （n=13） | ||
| 血液灌流 | 9（64.30） | 12（92.30） | 1.656 | 0.198 |
| 血液透析 | 5（35.70） | 9（69.20） | 3.033 | 0.082 |
| 糖皮质激素 | 12（85.70） | 13（100.00） | 2.776 | 0.096 |
| 免疫抑制剂 | 1（7.10） | 9（69.20） | 8.640 | 0.003 |
| 死亡 | 2（14.30） | 10（76.90） | 10.711 | 0.001 |
| 摄入量 > 100 mL | （n=20） | （n=32） | ||
| 血液灌流 | 18（90.00） | 30（93.80） | 0.000 | 1.000 |
| 血液透析 | 15（75.00） | 19（59.40） | 1.328 | 0.249 |
| 糖皮质激素 | 17（85.00） | 31（96.90） | 1.058 | 0.304 |
| 免疫抑制剂 | 6（30.00） | 22（68.80） | 7.436 | 0.006 |
| 死亡 | 11（55.00） | 28（87.50） | 6.933 | 0.008 |
单纯敌草快中毒的存活组和死亡组在年龄、性别占比、中毒后至本院就诊时间方面均差异无统计学意义（表 4）。死亡组敌草快摄入量、入院初始血白细胞水平、入院后出现血乳酸水平升高均高于存活组，差异有统计学意义。死亡组全部患者均出现肾损伤、心血管损伤、肺损伤，而存活组发生肾损伤、心血管损伤、肺损伤的比例分别为：25.00%、27.78%、6.94%，均差异有统计学意义。死亡组出现肝损伤、中枢神经系统损伤、胰腺损伤的患者数高于存活组。在治疗方面，死亡组入院后接受血液灌流、血液透析的比例均高于存活组，然而两组患者在住院期间接受糖皮质激素、免疫抑制剂的人数占比均差异无统计学意义。
| 指标 | 存活组（n=72） | 死亡组（n=13） | t/χ2/F值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 30.53±12.47 | 33.69±14.65 | -0.668 | 0.506 |
| 男性b | 39（54.17） | 6（46.15） | 0.284 | 0.594 |
| 中毒后至本院时间（h）c | 28.5（12.8，52.0） | 17.0（8.5，40.8） | 1.134 | 0.179 |
| 摄入量（mL）a | 42.73±6.96 | 185.77±35.98 | -3.904 | 0.002 |
| 入院初始血白细胞（×109/L）a | 11.72±4.11 | 24.75±11.93 | -3.895 | 0.002 |
| 肾损伤b | 18（25.00） | 13（100.00） | 23.595 | < 0.001 |
| 肝损伤b | 29（40.28） | 12（92.31） | 11.939 | 0.001 |
| 心血管损伤b | 20（27.78） | 13（100.00） | 24.184 | < 0.001 |
| 中枢神经系统损伤b | 6（8.33） | 12（92.31） | 41.625 | < 0.001 |
| 肺损伤b | 5（6.94） | 13（100.00） | 51.687 | < 0.001 |
| 乳酸升高b | 9（12.50） | 11（84.62） | 27.946 | < 0.001 |
| 胰腺损伤b | 6（8.33） | 5（38.46） | 6.399 | 0.011 |
| 血液灌流b | 35（48.61） | 12（92.31） | 8.506 | 0.004 |
| 血液透析b | 19（26.39） | 9（69.23） | 7.313 | 0.007 |
| 糖皮质激素b | 56（77.78） | 10（76.92） | < 0.001 | 1.000 |
| 免疫抑制剂b | 15（20.83） | 2（15.38） | 0.006 | 0.940 |
| 注：a为x±s，b为（例，%），c为M（Q1, Q3） | ||||
敌草快摄入量不同对预后及各脏器损伤发生率的影响有差异（见表 5）。进一步的组间分析表明，敌草快摄入量小于50 mL病死率最低，摄入量 > 100 mL，病死率显著升高至55.00%；摄入量≥50 mL，肾损伤、心血管损伤的发生率均会升高；摄入量 > 100 mL，中枢神经系统损伤、肺损伤、肝损伤、胰腺损伤的发生率均升高。
| 摄入量（mL） | < 50 mL组（n=51） | 50~100 mL组（n=14） | > 100 mL组（n=20） | 统计值 | P值 |
| 死亡人数 | 0（0.00） | 2（14.29）a | 11（55.00）ab | 30.675 | < 0.001 |
| 肾损伤 | 8（15.69） | 7（50.00）a | 16（80.00）a | 26.971 | < 0.001 |
| 肝损伤 | 17（33.33） | 8（57.14） | 16（80.00）a | 13.063 | 0.001 |
| 心血管损伤 | 9（17.65） | 8（57.14）a | 16（80.00）a | 25.885 | < 0.001 |
| 中枢神经系统损伤 | 3（5.88） | 3（21.43） | 12（60.00）a | 22.879 | < 0.001 |
| 肺损伤 | 3（5.88） | 3（21.43） | 12（60.00）a | 22.879 | < 0.001 |
| 胰腺损伤 | 3（5.88） | 2（14.29） | 6（30.00）a | 6.910 | 0.034 |
| 注：与 < 50 mL组比较，aP < 0.05；与50~100 mL组比较，bP < 0.05 | |||||
在单纯敌草快中毒组，有2例均口服100 mL敌草快，分别在中毒当日和中毒第2日出现双下肢肿胀及肌肉酸痛，查肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白均显著升高，双下肢动静脉超声未见异常，考虑存在敌草快中毒导致的横纹肌溶解。1例口服敌草快150 mL，在中毒第10日复查CT提示双肺重度炎症并间质性改变；另1例口服敌草快400 mL，在中毒当日完善胸部CT即提示双肺炎症伴间质改变；以上这4名患者最终均死亡。
3 讨论自2016年7月我国禁止百草枯销售和使用后，2016—2021年本院接诊的自诉敌草快中毒的患者数量逐年增加。本研究中，单纯敌草快中毒组病死率为15.29%，与2018年彭亮等[4]报道数据（16.7%）相似，明显低于2019年吴雨璇等[5]（60.0%）和2018年梁晓丽等[6]（60.0%）的报道数据，考虑与毒物检测排除百草枯混杂因素有关。由于百草枯生产成本低，已有临床研究发现存在百草枯替换敌草快或敌草快与百草枯混配中毒的现象[3]。本研究的150例自诉敌草快中毒患者，毒物检测百草枯阳性的病例65例，占比43.33%。百草枯阳性组病死率63.08%，高于单纯敌草快中毒组，因此在接诊自诉敌草快中毒的患者时，入院后需要尽快留取血/尿标本进行毒物检测除外百草枯中毒。
本研究中，农民为最常见的中毒群体（46.0%），考虑与农业生产过程中较易接触到除草剂有关；而学生中毒占比不容忽视（17.3%），需要加强此类人群的心理疏导。中毒多见于夏秋季（共计60.7%），考虑与夏秋季为农忙时节有关。中毒者最常见的年龄段为20~39岁（46.7%），与文献[5, 7]报道的常见中毒年龄段一致。
本院针对单纯敌草快中毒的研究结果发现，相比存活组，死亡组入院初始血白细胞水平升高，与孟娜等[3]一致。死亡组肾损伤、心血管损伤、肺损伤、肝损伤、中枢神经系统损伤、胰腺损伤的发生率均高于存活组。进一步按照摄入量分组的亚组分析结果表明，敌草快摄入量对预后及各脏器损伤差异有统计学意义，敌草快摄入量≥50 mL，病死率增加。针对单纯敌草快中毒，入院初始血白细胞显著升高、摄入量≥50 mL、住院期间出现多个脏器系统受累均提示预后不良。治疗方面，糖皮质激素、免疫抑制剂的应用对预后的影响差异无统计学意义。虽然死亡组患者住院期间接受血液灌流、血液透析治疗的人数占比高于存活组患者，但仍预后不佳，最终转归均为死亡。
敌草快是一种强的氧化还原剂，其氧化还原能力强于其他除草剂[8]。目前的研究认为，敌草快中毒的主要机制是通过氧化还原过程导致氧化应激，进而导致细胞功能障碍并造成靶器官损害[9-10]。敌草快中毒专家共识指出：口服敌草快急性中毒的临床表现早期以消化道症状为主；敌草快吸收后主要经肾脏排泄，也是中毒后损伤的主要靶器官；敌草快还可导致肝脏、呼吸系统损伤，但目前尚无明确证据表明敌草快可导致肺纤维化[1, 11]。但本研究观察到2名大剂量单纯敌草快中毒的患者住院过程中胸部CT均发现有肺间质改变，最终结局均为死亡。因此大剂量敌草快中毒后是否会导致肺间质纤维化需要后续进一步观察研究。有最新的基础研究结果指出，敌草快、百草枯这类非选择性除草剂中毒对机体所有器官均会造成一定程度的损伤[12]。本研究发现，敌草快中毒除可导致肝肾、心血管、中枢神经系统、肺损伤外，还可导致胰腺损伤和横纹肌溶解。本研究结果表明，摄入量达到或超过100 mL时，单纯敌草快中毒组中枢神经系统损伤发生率高于百草枯阳性组，提示敌草快比百草枯有更强的神经系统毒性，大剂量中毒时这一毒性作用更为明显，可能与敌草快能通过血脑屏障、中毒后易导致神经变性有关[13-15]。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 李素娟：数据整理、统计分析、文章撰写；李毅、袁丁：论文修改；侯林林、徐志高、余言午、闫改勤、郭建军、陈继红：病例收集和汇总；高艳霞：研究指导、论文修改、经费支持
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