2023, Vol. 32
2. 南京医科大学中毒研究所，南京 211166;
3. 南京医科大学第一附属医院药学部，南京 210029
2. Institute of Poisoning, Nanjing Medical University, Nanjing 211166, China;
3. Department of Pharmacology, the First Affi liated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China
20世纪50年代至70年代，多黏菌素在临床上主要用于耐药革兰阴性菌感染，但因其显著的肾毒性与神经毒性[1]，逐渐退出临床一线治疗。近年来，随着碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（Carbapenem-resistant Organism, CRO）感染的出现及流行，多黏菌素类药物重新回归临床[2]。药物相关性肾损伤（Drug-induced kidney injruy, DKI）是指肾脏对治疗剂量药物的不良反应，和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应[3]。DKI是多黏菌素最常见的不良反应，其中已报道多黏菌素B的肾毒性低于多黏菌素E[4-5]。然而，目前国内外对多黏菌素DKI的发生率无统一标准，已报道的多黏菌素B发生DKI的发生率差异较大，从4%[6]至60%[7]不等。而研究我国人群多黏菌素B发生DKI危险因素的研究更不充分。
本研究以本院使用多黏菌素B的患者为研究目标，探讨各临床因素对多黏菌素B致DKI发生率的影响，以期给临床医师作使用该药物前评估DKI发生风险提供参考依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究是单中心回顾性病例对照研究，以评估本研究人群多黏菌素B致DKI的发病率和临床相关危险因素。该研究方案由医院伦理委员会审查并批准（伦理号：2021-SR-470）。共收集2020年1月1日至12月31日在医院接受多黏菌素B治疗的139例患者的临床信息，根据DKI是否发生，将患者分为两组：DKI组和非DKI组。分析使用多黏菌素B后发生和未发生DKI患者的临床特征，比较两组临床特征差异。
入选标准：①多黏菌素B连续用药时间≥48 h；②多黏菌素B经静脉使用；③临床资料完整；④用多黏菌素B前基线血肌酐无异常。
排除标准：①多黏菌素B连续用药时间不足48 h；②多黏菌素B未经静脉使用；③同时合并其他给药途径的多黏菌素B治疗；④未能完整提供临床资料；⑤基线血肌酐异常。
观察时间内本院共189例患者使用多黏菌素B治疗，其中排除50例，未被纳入研究的原因包括：①用药前即发生肾损伤（27例）；②静脉使用多黏菌素不足48 h（11例）；③临床资料大部分缺失（8例）；④非静脉途径使用多黏菌素B（4例）。最终纳入139例患者为本次研究对象。终点指标为患者发生多黏菌素B相关的药物性肾损伤（具体流程图见图 1）。
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| 图 1 临床入组流程图 Fig 1 Flow chart of clinical enrollment |
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通过电子病例系统收集患者临床信息，包括基线资料：如性别，年龄，体重，个人史（吸烟史、饮酒史、过敏史），基础疾病，细菌感染种类；用药前≥48 h的实验室化验结果；多黏菌素B使用情况：使用天数、日剂量、总剂量）；根据多黏菌素B使用剂量（按标准体重60 kg计算），分为高剂量[多黏菌素B > 2.50万U/(kg·d)]和标准剂量[多黏菌素B≤2.50万U/(kg·d)]；联合抗菌药物使用情况；住院时间；所在科室及病房类型；发生DKI的时间。记录患者预后及发生多黏菌素B导致的DKI情况并建立数据库。
用药期间出现的急性肾损伤（Acute kidney injruy, AKI）参照2012改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）制定的AKI诊断标准[8]，即血肌酐在48 h内升高≥26.5 μmol/L (≥0.3 mg/dL)或者血肌酐水平比基线水平升高≥1.5倍或较7 d之内的血肌酐的推测值升高≥1.5倍。
1.3 统计学方法采用SPSS 25.0（SPSS, IBM Company, Chicago, IL, USA）软件进行。根据情况，使用分类变量的χ2检验或Fisher精确检验以及连续变量的成组t检验或Wilcoxon秩和检验对两组之间的基线特征进行比较。使用单变量和多变量逻辑回归模型来确定与DKI事件相关的因素，相关因素与DKI事件之间的关联表示为优势比（OR）和95%置信区间（CI）。将单变量分析中显著的变量纳入逐步多元逻辑回归模型。连续变量的比较采用成组t检验用于正态分布数据。连续变量在正态分布时用平均值±标准差（x±s）表示，在异常分布时用中值（范围）表示。分类变量分析采用卡方检验（χ2）。比较是否发生DKI相关因素进行单变量统计学分析，基于临床合理性，将单变量分析中P < 0.05的数值纳入二元Logistic回归模型，结果表示为优势比（OR）和95%置信区间（95%CI）。使用Kaplan-Meier曲线和Log-Rank检验比较标准剂量及高剂量的DKI粗率。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基线资料139例患者根据终点指标分为DKI组与非DKI组，两组患者在年龄、性别、体重、烟酒史、过敏史、高血压病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、脑血管疾病史、恶性肿瘤病史、多重耐药革兰阴性菌种类、多黏菌素使用天数、合并用药、病房类型、住院时间差异无统计学意义（表 1）。49例发生DKI的患者，平均年龄61岁；男性占比85.71%；标准体重者占比57.14%；标准日剂量占比67.35%；总剂量为（1 724.49±1 405.80）U。其中日剂量、总剂量在两组间患者中差异有统计学意义（P < 0.05）。
| 变量 | DKI组(n=49) | 非DKI组(n=90) | χ2/t值 | P值 |
| 年龄(岁) | 61.00（47.50, 72.00） | 63.00（45.75, 70.25） | 0.863 | 0.390 |
| 性别(男/女) | 42/7 | 66/24 | 2.807 | 0.094 |
| 体重（标准/高） | 28/21 | 57/33 | 0.512 | 0.474 |
| 吸烟史(n, %) | 21（42.86） | 28（31.11） | 1.918 | 0.166 |
| 饮酒史(n, %) | 17（34.69） | 20（22.22） | 2.526 | 0.112 |
| 过敏史(n, %) | 3（6.12） | 12（13.33） | 1.714 | 0.191 |
| 基础疾病(n, %) | ||||
| 高血压 | 19（38.78） | 32（35.56） | 0.142 | 0.707 |
| 冠状动脉粥样硬化心脏病 | 4（8.16） | 3（3.33） | 0.702 | 0.402 |
| 2型糖尿病 | 6（12.24） | 13（14.44） | 0.130 | 0.718 |
| 脑血管疾病 | 3（6.12） | 11（12.22） | 0.717 | 0.397 |
| 恶性肿瘤 | 3（6.12） | 7（7.78） | 0.000 | 0.986 |
| 多重耐药革兰阴性菌种类(n, %) | ||||
| 肺炎克雷伯杆菌 | 26（53.06） | 41（45.56） | 0.716 | 0.398 |
| 铜绿假单胞菌 | 18（36.73） | 23（25.56） | 1.907 | 0.167 |
| 鲍曼不动杆菌 | 13（26.53） | 12（13.33） | 3.746 | 0.053 |
| 使用多黏情况 | ||||
| 使用天数（d） | 12.06±7.70 | 10.22±7.14 | 1.411 | 0.160 |
| 日剂量（标准/高） | 33/16 | 77/13 | 6.371 | 0.012c |
| 总剂量（万单位） | 1724.49±1405.80 | 1226.95±1042.83 | 2.173 | 0.033c |
| 第几天发生DKI（d） | 9.20±6.99 | |||
| 合并用药(n, %) | ||||
| 碳青霉烯类a | 17（34.69） | 32（35.56） | 0.010 | 0.919 |
| 头孢哌酮舒巴坦 | 15（30.61） | 33（36.67） | 0.514 | 0.473 |
| 替加环素 | 19（38.78） | 29（32.22） | 0.603 | 0.438 |
| 哌拉西林他唑巴坦钠 | 7（14.29） | 6（6.67） | 2.172 | 0.141 |
| 抗真菌类b | 31（63.27） | 46（51.11） | 1.897 | 0.168 |
| 头孢他啶阿维巴坦 | 2（4.08） | 4（4.44） | 0.000 | 1.000 |
| 万古霉素 | 8（16.33） | 8（8.89） | 1.723 | 0.189 |
| 阿米卡星 | 4（44.44） | 7（7.78） | 0.000 | 1.000 |
| 住院时间 | 49.80±35.08 | 52.23±55.61 | 0.278 | 0.782 |
| 病房类型（监护/普通） | 34/15 | 67/23 | 0.408 | 0.523 |
| 注：a碳青霉烯类包括：亚胺培南西司他丁/美罗培南/比阿培南; b抗真菌类包括：利奈唑胺/科塞斯/氟康唑/伏立康唑；c P < 0.05 | ||||
在实验室化验数据的比较中（表 2），非DKI与DKI组使用多黏菌素患者的尿隐血、尿比重、血肌酐、尿素氮、尿酸两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。
| 变量 | DKI组(n=49) | 非DKI组(n=90) | χ2/t值 | P值 |
| 尿常规 | ||||
| 尿隐血阳性(例) | 38 | 51 | 6.008 | 0.014a |
| 尿比重 | 1.24±0.99 | 0.87±0.90 | 2.281 | 0.024a |
| 尿pH | 5.88±0.89 | 6.19±0.93 | 2.026 | 0.137 |
| 血常规 | ||||
| 白细胞(×109/L) | 16.20±32.00 | 9.53±5.45 | 1.931 | 0.056 |
| 中性粒细胞(×109/L) | 12.07±23.11 | 7.17±4.71 | 1.470 | 0.148 |
| 嗜酸粒细胞(×109/L) | 0.41±1.46 | 0.18±0.41 | 1.056 | 0.296 |
| 血红蛋白(g/L) | 113.93±33.85 | 103.80±22.92 | 1.875 | 0.065 |
| 平均红细胞体积(fl) | 763.43±4704.83 | 91.28±8.03 | 1.000 | 0.322 |
| 平均血红蛋白含量(pg) | 30.41±1.88 | 30.28±3.09 | 0.308 | 0.758 |
| 生化检查 | ||||
| 血肌酐(μmol/L) | 100.38±69.28 | 54.99±25.23 | 4.429 | ＜0.001a |
| 碱性磷酸酶(mmol/L) | 127.12±131.90 | 112.49±76.30 | 0.829 | 0.408 |
| 谷氨酰转肽酶(U/L) | 78.64±97.81 | 86.07±148.42 | 0.315 | 0.753 |
| 乳酸脱氢酶(U/L) | 700.30±1694.62 | 342.73±317.65 | 1.463 | 0.150 |
| 总蛋白(g/L) | 56.46±8.51 | 57.35±8.82 | 0.575 | 0.566 |
| 白蛋白(g/L) | 31.52±5.06 | 31.87±6.42 | 0.328 | 0.744 |
| 尿素氮(mmol/L) | 10.82±6.60 | 7.16±3.68 | 3.597 | 0.001a |
| 尿酸(μmol/L) | 311.64±145.97 | 221.66±108.08 | 3.787 | ＜0.001a |
| 注：a P < 0.05 | ||||
将本次研究两组间比较有差异的因素纳入二元Logistic回归分析中（见表 3），多黏菌素B日剂量和总剂量有共线性，选取多黏菌素B日剂量，结果显示有更高的日剂量、更高的基线血肌酐数值为多黏菌素致DKI的独立危险因素（P < 0.05）。
| 自变量 | 回归系数 | 标准误差 | Wald值 | P值 | OR值 | 95% 可信区间 | |
| 下限 | 上限 | ||||||
| 日剂量 | 1.125 | 0.544 | 4.277 | 0.039 | 3.081 | 1.061 | 8.952 |
| 体重 | -0.231 | 0.477 | 0.234 | 0.628 | 0.794 | 0.312 | 2.022 |
| 血肌酐 | 0.024 | 0.011 | 5.092 | 0.024 | 1.024 | 1.003 | 1.046 |
| 尿比重 | 0.084 | 0.368 | 0.052 | 0.820 | 1.087 | 0.529 | 2.234 |
| 尿隐血 | 0.307 | 0.747 | 0.169 | 0.681 | 1.359 | 0.314 | 5.881 |
| 尿素 | 0.013 | 0.055 | 0.056 | 0.813 | 1.013 | 0.909 | 1.129 |
| 尿酸 | 0.003 | 0.002 | 1.429 | 0.232 | 1.003 | 0.998 | 1.007 |
| 常量 | -4.445 | 1.014 | 19.212 | < 0.001 | 0.012 | ||
进一步构建了DKI组不同剂量的Kaplan–Meier分析（图 2），表明随着时间的增加，高剂量组比标准剂量组发生DKI的比例越高（Log-Rank P=0.019）。
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| 图 2 DKI组治疗剂量的Kaplan–Meier分析 Fig 2 Kaplan–Meier analysis for DKI as a function of treatment group |
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多黏菌素B在现代药物开发试验之前便开始在临床上使用，使用初期关于其药代动力学和药效学的可用数据及资料较少[9]。近年来多重耐药菌株感染的问题日益严重，抗感染领域开始研究以多黏菌素为基础的联合治疗方案，在多黏菌素B药代动力学和药效学方面亦开展了一系列更为深入的研究[10-12]。
目前已知使用多黏菌素B的负载剂量可能会导致患者的肾小管细胞在短时间内吸收大量药物，然后通过代谢和炎症扰动、氧化应激、细胞周期停滞和凋亡等多种机制诱导肾小管细胞死亡，从而增加患者发生DKI的风险。本研究中发现，血肌酐、尿素氮、尿酸、尿隐血以及尿比重等多个和肾脏功能相关的临床指标在患者用药前48 h的初始数值在DKI组均显著差于非DKI组，尤其是初始血肌酐值，是重要的危险因素。
系统综述和Meata分析[13-15]在多黏菌素肾毒性研究中也发现：恶性肿瘤、与其他微生物的共同感染、高龄、高日剂量的多黏菌素B、患有糖尿病等潜在疾病、以及同时使用肾毒性药物是多黏菌素B肾毒性的独立预测因素。其中，特别需要引起临床重视的是更高的日剂量这一危险因素。Elias等[16]的一项研究提示多黏菌素B每日剂量超过200 mg与严重肾损伤的发生密切相关。本研究中二元Logistic回归及Kaplan-Meier分析亦显示，较高的日剂量是发生多黏菌素B致DKI的独立危险因素。
然而，使用多黏菌素B的最佳剂量尚在不断研究[17]，是否要根据肾功能来调整多黏菌素B的剂量目前仍有争议，根据Zheng等[18]的研究，与未调整的给药策略相比，通过肾功能调整多黏菌素B的剂量几乎不会影响DKI的发生率。另一方面，因临床数据不足，对已发生肾损的患者，多黏菌素B的使用剂量调整在临床治疗上亦有争议。仍需更多的临床研究来印证该结论，以期提供更精确的给药策略，最大限度地提高多黏菌素B的疗效并降低其肾毒性。
本研究存在一定的局限性。首先，本文是回顾性研究，存在部分患者部分临床指标的缺失。其次，因多黏菌素B的血药浓度并非常规监测指标，导致未获得多黏菌素B的血药浓度的监测数据。Azad等[19]的研究提出多黏菌素B诱导肾毒性的主要途径是浓度依赖性和时间依赖性，这对于多黏菌素相关的DKI是一个重要指标，缺少血药浓度会导致其治疗剂量的精准度缺乏。下一步有必要设计包括多黏菌素B的血药浓度监测在内的多参数、前瞻性的研究，以更好的探讨和避免临床应用多黏菌素B治疗时所发生的药物相关性肾损伤的风险。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明吴昊：数据整理、论文撰写；李媛：数据收集及整理、统计学分析；周羽、李锦泉、刘稳：数据采集、统计学分析；周颖、蒋桂平：工作支持、研究设计；姜丽丽：数据收集及整理；孙昊：研究设计、论文修改
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